מחקרים

טיפולים מכוונים לקומפלקס MLL1 כטיפול בלוקמיה מילואידית חריפה עם מוטציות ב-CEBPA

החוקרים הצליחו להראות כי תאי לוקמיה מילואידית חריפה המכילים מוטציה בגן CEBPA, רגישים לתרופות ולמניפולציות גנטיות המכוונות לקומפלקס MLL1

14.08.2019, 16:41

אצל 10-15% מהמטופלים המאובחנים בלוקמיה מילואידית חריפה (AMLי– Acute myeloid leukemia) קיימת מוטציה בגן המקודד לגורם השעתוק C/EBPα. מוטציות בקצה N-הטרמינלי ב-CEBPA גורמות לקיצור האורך המלא של C/EBPα, מבלי להשפיע על הביטוי של הצורה האונקוגנית הקצרה יותר ששמה p30. המנגנון בו p30 גורם להיווצרות לוקמיה אינו מובן לחלוטין.

במחקר הנוכחי, החוקרים הראו שהקומפלקס MLL1 histone-methyltransferase מייצג חלק קריטי ופגיע אצל ב-AML עם מוטציה ב-CEBPA.יC/EBPα p30 אונקוגני ו-MLL1 הראו לוקליזציה משותפת גלובלית בכרומטין ו-p30 הראה אינטראקציה פיזית משמעותית עם קומפלקס MLL1.

החוקרים ביצעו מוטגנזה (mutagenesis) של MLL1 באמצעות CRISPR/Cas9 וראו כי היא הובילה לעצירת ההתרבות וההתמיינות המילואידית בתאים המבטאים C/EBPα p30. בנוסף, החוקרים מצאו כי תאים פרוגניטורים המטופואטיים עם מוטציה ב-CEBPA, רגישים יותר לטיפול תרופתי המכוון לקומפלקס MLL1. כמו כן, טיפולים באמצעות מעכבים פגעו בהתרבות של התאים הסרטניים והצליחו לחזיר את התאים המילואידים לפוטנציאל התמיינות במודלים של עכברים ובני אדם עם תאי AML המכילים מוטציות ב-CEBPA. בנוסף, החוקרים זיהו כי גורם שעתוק בשם GATA2 הוא מטרה קריטית ישירה באינטראקציה בין p30 ל-MLL1.

התוצאות של המחקר הצליחו להראות ש-C/EBPα p30 דורש הימצאות של קומפלקס MLL1 על מנת לווסת את הביטוי הגנטי האונקוגני וכי תאי AML עם מוטציה ב-CEBPA רגישים מאוד לפגיעות בקומפלקס MLL1.

החוקרים הסיקו כי קומפלקס MLL1 עשוי להיות מטרה טיפולית טובה במקרים של AML עם מוטציות ב-CEBPA.

מקור: 

Schmidt, L. et al. (2019) Leukemia 33.

נושאים קשורים:  מחקרים,  לוקמיה מילואידית חריפה,  מוטציות ב-CEBPA,  קומפלקס MLL1,  מוטגנזה,  אונקוגן
תגובות