חדשות

הטיפול ב-CLL: עתיד של משלבים חופשיים מכימותרפיה

ד"ר גלעד יצחקי מהמכון ההמטולוגי במרכז דוידוף מסביר על פרדיגמת הטיפול החדשה ועל הבשורה שמביאות עימן תרופות הדור השני והשלישי לטיפול בחולי CLL

תאים סרטניים ב-CLL. אילוסטרציה

"הטיפול בחולי CLL עובר בעשור האחרון מהפך דרמטי ואנו צועדים עתה לקראת עתיד של משלבים חופשיים מכימותרפיה וקצובי זמן שהם בעלי יעילות גבוהה ותופעות לוואי נסבלות. כבר היום נמצאות בשימוש תרופות חדישות מהדור השני והשלישי שהן ממוקדות יותר, רעילות פחות ויעילות לפחות באותה המידה, ועוד רבות נמצאות במחקר. אמנם נותרו שאלות מרובות שטרם נפתרו,  אך אין ספק שהמחקר האינטנסיבי בתחום הזה קצר פירות מרשימים, הרחיב את אפשרויות הטיפול עבור החולים ושיפר את משך ואיכות חייהם".

ד"ר גלעד יצחקי. "המחקר האינטנסיבי בתחום קצר פירות מרשימים"

כך אומר ד"ר גלעד יצחקי מהמכון ההמטולוגי במרכז דוידוף שבמרכז הרפואי רבין-בילינסון, בשיחה מיוחדת ל"דוקטורס אונלי", בעקבות כמה כנסים וסדנאות שנערכו לאחרונה לרופאים מומחים ובהם הוצגו החידושים וסומנו היעדים הבאים.

אילו חידושים טיפוליים נכנסים עתה בהקשר ל-CLL ומה צפוי?

ד"ר יצחקי: "הטיפול ב-CLL עבר, כאמור, מהפך דרמטי בעשור האחרון. לפני כשני עשורים הטיפול כלל בעיקר כימותרפיה כתרופה בודדת או במשלבים אשר הביאו להפוגה חלקית בלבד, שלרוב גם היתה קצרת מועד. בהמשך נמצאו משלבים יעילים יותר, מבוססי פלודרבין, אך הם היו כרוכים בתופעות לוואי חמורות כמו דיכוי שורות הדם ונטייה ממושכת לזיהומים ולכן היו מתאימים בעיקר למטופלים הצעירים והכשירים (fit). מאחר שגיל האבחון החציוני של CLL הוא 70, רוב החולים לא יכולים לקבל טיפול זה.

"אחת מאבני הדרך החשובות בטיפול ב-CLL, כמו בלימפומה של תאי B בכלל, היתה השימוש ב-Anti-CD20 l Antibodies כגון Rituximab והנגזרת החדשה שלו Obinutuzumab שהעלו את שיעור התגובה לטיפול, האריכו את ה-progression-free survival - PFS ואת תוחלת החיים (OS) של החולים.

"אלא שמשלבים אלה הדגימו יעילות פחותה בחולים עם סימנים פרוגנוסטיים גרועים, כגון חסר של הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (deletion 17p), מוטציה ב-TP53 או unmutated status של ה-immunoglobulin heavy chain variable regionי(IGHV). בנוסף, הוברר שיעילות משלבים אלה נמוכה יותר ורעילותם גוברת במטופלים עם מחלה נשנית".

מה הוביל לשינוי הדרמטי?

ד"ר יצחקי: "בשנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בהבנת התהליכים הביולוגיים המתרחשים בתאי ה-CLL. בעקבות כך פותחו כמה תרופות חדישות החוסמות מסלולים מרכזיים האחראים לשגשוג התאים ולמניעת מותם. התרופה המוכרת ביותר בהקשר הזה היא ibrutinib, החוסמת את ה-Bruton’s tyrosine kinase הפועל במסלול האותות שמתחת ל-B-cell receptor. תרופה נוספת הפועלת במסלול הזה כשהיא מכוונת לאנזים PI3K היא idelalisib.

"תרופה מרכזית אחרת היא Venetoclax החוסמת את החלבון האנטי-אפופטוטי BCL2, המבוטא ביתר ב-CLL וחיוני במניעת מוות תאים אלה. תרופות אלו הדגימו יעילות מרשימה במטופלים עם מחלה נשנית ובכאלה שלא טופלו בעבר. בנוסף, הן יעילות גם במטופלים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים, דהיינו deletion 17p/TP53 mutation ו-unmutated IGHV status.

"כך, איברוטיניב ו-ונטוקלקס אושרו להכללה בסל התרופות לשם טיפול בכל החולים עם הישנות של CLL. כיום איברוטיניב מאושרת גם כקו ראשון למטופלים עם del17p. בשנים הבאות אנו מקווים להתבסס יותר ויותר על משלבי תרופות נטולי כימותרפיה כבר כקו טיפול ראשון".

מהן מטרות הטיפול החדשות ב-CLL?

"צריך לזכור ש-CLL היא מחלה שעדיין נחשבת לבלתי ניתנת לריפוי ברוב המקרים, כך שהמטרה עודנה השגת הפוגה ממושכת ודחיית הצורך במעבר לקו טיפולי נוסף. המטרה העיקרית היא להתאים את הטיפול לא רק לגילו ומצב כשירותו של החולה, אלא גם למדדים הפרוגנוסטיים של מחלתו".

למה הכוונה?

"הן בנתונים שהצטברו ממחקר פאזה שנייה של MD Anderson והן ב-CLL8 שפורסם על ידי קבוצת חוקרים גרמנית (GCLLSG), ניתן ללמוד כי במטופלים כשירים עם מחלה שהיא IGHV mutated וללא del17p/TP53 mutation - כמחצית מהחולים הללו יהיו ללא עדות למחלה גם למעלה מעשור מסיום הטיפול שקיבלו במשלב FCR. לפיכך, בקבוצה ספציפית זו, ניתן אולי אף לדבר כבר על השגת היעד של ריפוי חלק מהחולים.

"מטרה נוספת היא לעשות שימוש במשלבים המשיגים הפוגה עמוקה יותר. ממחקרים דוגמת ה-CLL8 ואחרים ידוע שככל ששיעור ההפוגה המלאה (CR) עולה, כך ה-PFS וה-OS מתארכים. מעבר לכך, מנתוני שלושת המחקרים המרכזיים שקבעו את הטיפול הכימו-אימונותרפי הסטנדרטי בקבוצות החולים השונות ב-CLL, נמצא כי השגה של undetectable measurable residual diseaseי(uMRD) נמצאת באסוציאציה להארכת מדדים אלה".

מהן הבעיות המרכזיות הכרוכות בטיפולים החדשים?

"אחת מהבעיות שקיימות בטיפולים החדשים ב-CLL היא שרובם אינם מביאים להפוגה מלאה מהמחלה. לכן הם ניתנים באופן קבוע רק עד להתקדמותה או להופעת תופעות לוואי משמעותיות. בנוסף, תחת הטיפול המתמשך, תאי ה-CLL עלולים לפתח עמידות לתרופות הללו וזאת במנגנונים שונים שמתבררים בשנים האחרונות".

לא מכבר התקיים בישראל כנס בינלאומי שעסק בגישות הטיפול החדשניות. מהם החידושים שהוצגו בו?

"בחודש פברואר האחרון התקיים בתל אביב הכנס הבינלאומי שאורגן על ידי המכון ההמטולוגי במרכז דוידוף, בהובלת פרופ’ פיה רענני ועסק בגישות מונחות מטרה (targeted therapies) כאשר היעד הוא להוביל לריפוי הממאירויות ההמטולוגיות.

"בכנס זה הציגה ד"ר ג'ניפר בראון (Jennifer Brown) מ-Dana-Farber Cancer Institute בבוסטון את הנתונים האחרונים מתוך מחקרי הפאזה השנייה שצוותה ביצע ובהם נעשה שימוש במשלב של FCR עם איברוטיניב (או Duvelisib, תרופה ממשפחת ה-PI3K-inhibitors) בחולי CLL כקו טיפול ראשון. כל החולים הגיבו לטיפול, שני שלישים מהם השיגו CR ומעל 80% היו שליליים ל-MRD במח העצם. האחרונים אף הורשו להפסיק את הטיפול באיברוטיניב. אמנם משך המעקב אחריהם עדיין לא ארוך מספיק, אך יהיה מעניין ללמוד בעתיד אם הטיפול האינטנסיבי הזה אכן מוביל לשיעור ריפוי גבוה יותר.

"בניגוד לאיברוטיניב, ונטוקלקס בשילוב עם anti-CD20 antibodies מוביל לשיעור גבוה יותר של CR ו-uMRD. ב-MURANO trial שהתפרסם באחרונה והשווה את תוצאות הטיפול בונטוקלקס וריתוקסימב מול בנדמוסטין וריתוקסימב בחולים עם הישנות של CLL, נמצא כי שיעור ה-uMRD היה גבוה יותר בטיפול המבוסס ונטוקלקס (62% מול 13%) נתון זה היה באסוציאציה לשיפור מובהק סטטיסטית ב-PFS ובתוחלת החיים.

"שיעור דומה של uMRD נמצא במחקר פאזה שנייה של venetoclax-obinutuzumab כטיפול קו ראשון בחולים. המסקנה: נתונים אלה נותנים לגיטימציה להפסקת הטיפול לאחר תקופה קצובה, בפרט במטופלים המשיגים uMRD.

"גישה זו נבדקת כיום במספר מחקרים פעילים שעל תוצאותיהם נלמד בשנים הקרובות. נתונים ראשונים מהמחקרים המשלבים בין איברוטיניב לבין ונטוקלקס מעידים על שיעור תגובה גבוה, כולל uMRD, ותגובה מתמשכת גם לאחר הפסקת הטיפול, אך המעקב אחרי התוצאות שהושגו הוא עדיין קצר מאוד בשלב הזה".

האם וכיצד מתבטא השינוי שחל בפרדיגמה הטיפולית?

"מובן שיש שינוי. מרביתם המכרעת של החולים עם מחלה נשנית מטופלים כבר עם התרופות החדשות. חולים עם deletion 17p/TP53mut מטופלים באיברוטיניב עוד כקו ראשון, בהתאם להתוויות סל התרופות.

"בכנס האחרון של ה-American Society of Hematology התפרסמו שלושה מחקרים רנדומליים שנעשו בשלוש קבוצות חולים בהתאם לגילם וכשירותם. הושוו בהם הטיפול הסטנדרטי כקו ראשון לטיפול במשלב נטול כימותרפיה המבוסס על איברוטיניב. התברר שבמבוגרים צעירים יותר וכשירים נמצא כי איברוטיניב-ריתוקסימב מקנה יתרון ב-PFS ו-OS לעומת FCR. מעניין לציין כי בחולים שהם IGHV mutated, ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית ולכן עדיין יש מקום שקבוצה ספציפית זאת תמשיך לקבל טיפול כימותרפי.

"בחולים מעל גיל 65 במצב תפקודי טוב, נמצא PFS טוב יותר לאיברוטיניב בלבד לעומת הטיפול ב-bendamustine-rituximab. מחקר זה הוצג על ידי Jennifer Woyach מ-Ohio State University ופורסם ב-NEJM. בחולים מעל גיל 65 שאינם כשירים לטיפול ב-FCRי(unfit) נמצא כי ibrutinib-obinutuzumab יעיל יותר מהטיפול הסטנדרטי ב-chlorambucil-obinutuzumab".

מהו הסיכוי שתרופות אלו יאושרו בקרוב לשימוש בארץ?

"אני מקווה שבהתאם לתוצאות המעודדות שהושגו עם התרופות הללו במחקרים שנעשו בחו"ל, הן יאושרו לשימוש בארץ כבר כקו טיפול ראשון, במיוחד עבור החולים המבוגרים יותר שמתקשים לעמוד בטיפולים הכימותרפיים ולמטופלים שהם IGHV unmutated".

מהן השיטות החדישות למדידת MRD ויעדיהן ומהן התגובות העמוקות לטיפול החדיש? מתי ניתן יהיה להפסיק בטיפול?   

"בחודש מרץ האחרון התקיימה סדנה של ה-European Research Initiative on CLLי(ERIC) בנושא של MRD ב-CLL. שתי השיטות העיקריות המשמשות היום בטיפול הן flow cytometry ו-PCR של ה-IgH. השיטה הראשונה פשוטה יחסית וזמינה אך דורשת מכשור מתאים (לפחות 4-color flow) וסט נוגדנים שעבר תיקוף. אמנם אין סטנדרטיזציה בין המעבדות השונות עבור ה-flow cytometry אך נכתבו הנחיות רבות בנושא.

"בסדנה הוצגו כמה כלים לשיפור הדיוק של האנליזה. שיטת ה-PCR של השרשרת הכבדה של הנוגדן דורשת אפיונם של תעתיקים ספציפיים למחלה בדגימה שנלקחת טרם הטיפול ואיתורם בדגימות ממטופלים הנמצאים בהפוגה. היא רגישה יותר ויכולה לזהות תא CLL אחד מתוך 100,000 תאים (לעומת 1:10,000 עם flow) ועברה תיקוף וסטנדרטיזציה על ידי ERIC.

"כיום נכנסת לשימוש שיטה מבוססת next generation sequencing שלה רגישות גבוהה אף יותר ותוכל לזהות תא מחלה יחיד מתוך מיליון תאים בריאים. עם זאת, היא עדיין איננה מתוקפת ובוודאי שלא קיים סטנדרט אחיד לביצועה.

"חשוב להבין שהשגת היעד של uMRD היא surrogate marker ליעילות ואיננה מעידה על ריפוי מהמחלה. עם זאת, הבדיקה תוכל לסייע לנו לזהות מטופלים שיוכלו להפסיק בטיפול לאחר זמן קצוב, בתקווה להימנע מהתפתחות של עמידות לטיפול המתמשך. באופן זה, אותו משלב יוכל לשמש לטיפול במחלה נשנית. מאידך, במטופלים שלא השיגו uMRD נוכל להוסיף תרופה פוטנטית נוספת שתאפשר הפסקת הטיפול בהמשך.

"כפי שציינתי, אנו צועדים לקראת עתיד של משלבים חופשיים מכימותרפיה וקצובי זמן. הם בעלי יעילות גבוהה ותופעות הלוואי הן נסבלות. התרופות החדישות מהדור השני והשלישי ממוקדות יותר, רעילות פחות, ויעילות לפחות באותה המידה. המחקר האינטנסיבי בנושא הזה הרחיב את אפשרויות הטיפול לחולי CLL ושיפר את משך ואיכות חייהם".

נושאים קשורים:  CLL,  מרכז דוידוף,  לימפומה מפושטת של תאי B גדולים,  כימותרפיה,  מחלת הסרטן,  חדשות,  ד"ר גלעד יצחקי
תגובות