צוות חוקרים במעבדתו של פרופ' יוסי שילה מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב גילה כי החלבון יוביקווילין 4, הנוטל חלק בפירוק חלבונים בתא, מהווה חלק ממערך הגנתי מורכב המתקן נזקים וקרעים ב-DNA.

כמו כן מצאו שאותו חלבון מצוי בכמות גבוהה מהרגיל בתאים סרטניים בשלב מתקדם של המחלה. בעקבות ממצאים אלה סבורים החוקרים כי רמת החלבון בגידולים ממאירים שונים עשויה לשמש מדד לאבחון מצבם של החולים ולסיכויי ההחלמה שלהם ולסייע לרופאים בקביעת פרוטוקול טיפולי אישי לחולים שונים. דו"ח על המחקר פורסם ב-Cell.

משתתפי המחקר היו ד"ר רון יחימוביץ, ד"ר יעל זיו והדוקטורנטית בהוואנה ולפולה, בשיתוף צוות המעבדה של פרופ' כריסטיאן ריינהרדט מאוניברסיטת קלן בגרמניה.

פרופ' שילה מסר: "שמירת יציבות הגנום הפכה בשנים האחרונות לנושא מרכזי במחקר הביו-רפואי ומרכיב מהותי בשמירה על בריאות האדם. אנחנו יודעים היום שה-DNA בתאי גופנו מותקף וניזוק ללא הרף על ידי מגוון גורמים חיצוניים כמו קרינה, כימיקלים המזהמים את סביבתנו, סוגי מזון מסוימים ועישון וכן רדיקלים חמצניים הנוצרים ללא הרף בתוך התא עצמו.

"פגיעות אלו ב-DNA מהוות גורם מרכזי למחלות רבות, ביניהן הסרטן לסוגיו ומגוון מחלות כרוניות נפוצות. הן גם גורמות להזדקנות מואצת. אלא שבזכות מנגנוני ההגנה המתוחכמים המופעלים בתא הבריא, שעסוקים ללא הרף בתיקון הנזקים ב-DNA, בכל זאת נשמרת יציבות הגנום".

פרופ' שילה משווה את מנגנוני ההגנה לצבא: "קיים צבא סדיר מצומצם המונה עשרות חלבונים חרוצים, שכל תפקידם לתקן נזקים ל-DNA, ולצידו צבא מילואים, מאות חלבונים הממלאים תפקידים שונים במרחבי התא, המגויסים למשימה בעיתות חירום, לדוגמה כשנגרם קרע ב-DNA.

בשנת 1995 התגלה במעבדתו של פרופ' שילה החלבון ATM המשמש גורם מנהל ומנצח הן על פעילות אותו "צבא סדיר" אבל גם על גיוס "המילואים" החשים לסייע בתיקון הקרעים ב-DNA. מאז נחקר עיקרון הפעולה של ATM והאופן שבו הוא מגייס לפעולה את הכוחות השונים מכל רחבי התא.

בעבודה האחרונה אחרונה שנעשתה באמצעות סריקה רחבת היקף של חלבוני התא, גילו החוקרים חלבון מגויס חדש לפעילות המערכת - יוביקווילין 4. פרופ' שילה: "עד עתה היה ידוע שיוביקווילין 4 מסייע בפירוק החלבונים בתא ולאו דווקא בהקשר של יציבות הגנום, והנה עתה זוהה גם כעוד אחד מ'פקודיו' של ATM במערך לתיקון קרעים ב-DNA".

בשל הקשר ההדוק שבין יציבות הגנום לבין הופעת סרטן, החוקרים השוו את רמת החלבון יוביקווילין 4 בדגימות מגידולים ממאירים, לעומת רקמות בריאות שנלקחו מאותם חולים. כך נמצא שבחלק מהמקרים, כמות היוביקווילין 4 בתאי הגידול היתה גבוהה באופן משמעותי בהשוואה לזו שבתאים בריאים באותו חולה. כמו כן נצפתה באותם גידולים רמה גבוהה מהנורמלית של יוביקווילין 4, המצויים בשלב המתקדם של המחלה. אלה הם הגידולים הממאירים שהגיעו לשלב האגרסיבי, שהוא בעל פוטנציאל ליצור גרורות. אלא שבנוסף לכך הם גם בעלי עמידות גבוהה יותר לטיפולים כימותרפיים מסוימים ולטיפולי הקרנה.

"מהממצאים הללו הבנו כי למרות שיוביקווילין 4 משתתף בשמירת יציבות הגנום, כמות מוגברת שלו דווקא מערערת את מנגנון התגובה לנזקי DNA, הבנוי על בלמים ואיזונים עדינים ומדויקים", הדגיש עוד פרופ' שילה.

"מסתבר שבמצב כזה היוביקווילין 4 דווקא תומך בהתפתחות הסרטן, פוגע ביעילותם של הטיפולים המקובלים. עם זאת, התברר כי גידולים כאלה עתידים להגיב טוב יותר לטיפולים כימותרפיים אחרים שדווקא הופכים ליעילים יותר בתאים שהם בעלי רמה גבוהה של אותו חלבון".

לממצא זה, הדגיש פרופ' שילה, חשיבות גדולה ברמה הקלינית. הסברה היא שליוביקווילין 4 פוטנציאל מבטיח לשמש כמדד אונקולוגי רב ערך, המעיד מחד גיסא על מצבו של החולה ועל מידת התקדמות הגידול בעת אבחונו, ומאידך גיסא מסייע לרופא לקבוע עבור החולה את הטיפול המתאים לו. כך נותן המחקר מענה לאחד האתגרים המרכזיים בחקר הסרטן כיום: יצירת סמנים ביולוגיים שיסייעו בסיווגן של הממאירויות ובתכנון הטיפול המתאים, ברמה האישית.

"ממצאינו מעידים, שהגן המכתיב את ייצור היוביקווילין 4 עשוי להיות אונקוגן חדש, כלומר גן שכאשר פעילותו מוגברת וכמות החלבון המוכתב על ידו עולה, מואץ התהליך הסרטני" .

במקביל למחקר המשך בנושא זה גם הורחב מספר המחלות הממאירות שבהן נבחנת רמתו של אותו חלבון. מספרם של חלבונים המשתתפים בתהליך לתיקון נזקים בגנום נאמד במאות רבות.