מאת ד"ר רענן ברגר, מנהל המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר

רקע

תצפיות רבות שנערכו במשך מאות שנים על חולי סרטן העידו על שוני עצום בין חולה לחולה, אך הגישה לטיפול בחולי סרטן הינה אמפירית ומבוססת על "One size fits all", כלומר, כל המטופלים שיש להם אותה אבחנה מקבלים את אותו הטיפול. כתוצאה מכך, ברוב המוחלט של המקרים ניתנים לחולי הסרטן טיפולים אונקולוגים שסיכויי ההצלחה שלהם נמוכים.

עם התפתחות טכנולוגיות מודרניות והתקדמות המחקר, ניתן לזהות יותר ויותר מנגנונים המופעלים על ידי התאים הסרטניים ושניתן לעכבם על ידי תרופות ביולוגיות שפותחו למטרה זו. כתוצאה מכך, נכנסו ב-2 העשורים האחרונים תרופות ביולוגיות רבות לשגרת הטיפולים של חולי הסרטן, דוגמת טרסטוזומאב (הרצפטין) לחולות סרטן שד, אימטיניב (גליבק) לחולי לויקמיה מיילואידית כרונית, סוניטיניב (סוטנט) או פזופניב (ווטריינט) לחולי סרטן כליה וומוראפניב (זלבוראף) לחולי מלנומה. בשנתיים האחרונות הטיפול בחולים מסוימים, בעיקר אלו הסובלים ממלנומה גרורתית, מסרטן ריאה גרורתי או מסרטן כליה, עלה מדרגה עם כניסת הטיפולים האימונותרפיים לשגרת הטיפולים.

עם זאת, רובם המוחלט של חולי הסרטן עדיין מקבלים טיפולים סטנדרטיים שסיכויי ההצלחה שלהם משתנים ונמוכים – במקרים רבים מדובר בסיכויים של 20%–30% ואפילו פחות מכך. המשמעות המעשית של עובדה זו היא שעל אף ההתפתחויות הללו, כ-70% מהטיפולים המוצעים למטופלים לא יועילו להם וברוב המקרים יגרמו לרעילות ולפגיעה באיכות חייהם.

בעשור האחרון אנו עדים לשתי התפתחויות דרמתיות המשפיעות באופן משמעותי על הטיפול באוכלוסיות מטופלים מגוונות:

  1. התפתתחות הטכנולוגיות הגנומיות מבוססות Next Generation Sequencingי(NGS)
  2. התפתחות הטיפולים האימונותרפיים באונקולוגיה (אימונו-אונקולוגיה – IO)

ההתפתחות המרשימה בטכנולוגיות המאפשרות ריצוף של הגנום כולו בזמן קצר ובמחיר שהולך ופוחת הובילה ליכולות שרק לפני עשור לא ניתן היה לדמיין. כפועל יוצא מכך, האתגר הגדול של הרפואה בכלל ושל רפואת הסרטן בפרט כיום, הינו שילוב ההתפתחויות הטכנולוגיות החדשיות הללו בשגרת הרפואה היום-יומית כך שכל מטופל יקבל את הטיפול הטוב ביותר המותאם למחלתו ולמצבו הרפואי עם סיכויי ההצלחה הגבוהים ביותר.

גישות גנומיות לקביעת טיפול וניבוי הצלחת הטיפול בחולה הספציפי: החלטות טיפוליות המבוססות על גישות גנומיות רווחות מזה מספר שנים. ישנן כיום בשוק מספר בדיקות המתבססות על אותן טכנולוגיות מתקדמות של NGS. אלה כוללות פאנל של מאות גנים הנבדקים ב-DNA של רקמה סרטנית של חולה סרטן ספציפי מתוך כוונה לזהות מוטציות או שינויים בגנום של הרקמה הסרטנית, שיכוונו לטיפול תרופתי מותאם אישית במחלתו. בנוסף לבדיקה הגנומית, ישנן טכנולוגיות לבצע גם בדיקות נוספות על אותה רקמה, המבוססות על חלבוני הרקמה (Proteomics) ועל מולקולות ה-RNA של הרקמה (Transcriptomics), ומטרתן לספק מבט רחב יותר על מכלול מנגנוני המחלה הספציפית של המטופל.

פיתוח נוסף באותו הקשר, התופס תאוצה בשנים האחרונות הינו Liquid biopsy, שמבוסס על אותן טכנולוגיות גנומיות המכוונות למולקולות DNA המסתובבות חופשיות בדם. מחקרים הוכיחו כי ישנה נשירה של DNA מרקמה סרטנית לדם עקב תמותה טבעית של התאים הסרטניים בגידול הראשוני ובגרורות; וכיום ניתן לרצף בשיטות של NGS את אותן מולקולות DNA ברגישות גבוהה מספיק כדי לזהות את המוטציות, גם אם מדובר באחוז מזערי מכלל ה-DNA החופשי בדם. היתרון המובהק של בדיקות אלו לצורך טיפול מותאם אישית הוא הפשטות של הבדיקה, שאינה מצריכה ביצוע פרוצדורה חודרנית של ביופסיה. כתוצאה מכך, קיימת יכולת לערוך בדיקות ברצף (Serial biopsies), לעקוב בזמן אמת אחר שינויים ביולוגים שעוברת הרקמה, לזהות מנגנוני עמידות ולהיעזר בכל אלו כבסיס להחלטה על הטיפול המתאים להמשך.

אף על פי כן, מחקרים רבים מראים, שלמרות ההתפתחויות הטכנולוגיות האדירות והניסיון הטיפולי שהצטבר בחולים רבים, נראה שהצלחת הטיפול הנובעת מהגישות הגנומיות המותאמות אישית עדיין מוגבלת בדרך כלל ואינה מובילה למהפכה בכל הקשור ליכולת שלנו כרופאים להעניק למירב מטופלינו טיפולים אפקטיביים תוך שמירה על איכות חיים מיטבית עבורם.

טיפולים אימונותרפיים בחולי סרטן

במהלך העשור האחרון עולה תחום האימונו-אונקולוגיה (IO) ותופס מעמד מרכזי בתור אחת מגישות הטיפול היעילות ביותר בממאירויות כגון מלנומה, סרטן כליה, סרטן ריאות, סרטן של דרכי השתן, לימפומה ע"ש הודג'קין ועוד. הטיפול מבוסס על פיתוח תרופות שמתערבות במנגנון שבו נעזרים תאי הסרטן כדי להסתתר ולהשתיק את המערכת החיסונית כנגדם, כגון חוסמי CTLA4 וחוסמי PD1. הטיפולים הללו מאפשרים כיום למטופלים רבים שבעבר לא ניתן היה לטפל בהם ביעילות, לקבל טיפול עם תגובות מצוינות לאורך זמן. חלק מאותם מטופלים אפילו מוגדרים ככאלה שככל הנראה נרפאו ממחלתם. עדיין, גם כאן ישנם מטופלים רבים שלא רק שלא מגיבים ומרוויחים מהטיפולים האימונותרפיים אלא שהם גם מפסידים זמן יקר סובלים מתופעות לוואי שונות תוך כדי התקדמות מחלתם.

מחקרים רבים הצליחו לבסס מספר ביומרקרים בעלי יכולת ניבוי מסוימת להצלחה טיפולית בתכשירי IO.

אחד הסמנים החשובים הינו נוכחות של כמות מוטציות כללית בגנום Tumor Mutation Burdenי(TMB). הבדיקה מתבצעת בשיטות NGS ומהווה את אחת ההשקות המרכזיות בין המהפכה הגנומית למהפכה האימונו-אונקולוגית. עבודות מראות שככל שיש יותר מוטציות ברצף נתון, סיכויי התגובה וההצלחה הטיפולית באימונותרפיה בחולים שונים הולכת וגדלה. סמן נוסף בעל יכולת לנבא תגובה לטיפול הינו ביטוי של PDL-1 ברקמה הסרטנית. זוהי למעשה בדיקה ישירה של נוכחות מנגנון המטרה לתרופות שבאות לחסום אותו. סמנים אלה ביחד ולחוד, מנבאים אילו מהמטופלים בעלי הסיכוי הגבוה יותר להגיב לתרופות האימונותרפיות היקרות.

סמן נוסף שנבדק עבור מספר מחלות סרטן הינה בדיקת Microsatellite Instabilityי(MSI). בדיקה זו מאתרת אי יציבות גנומית הנובעת מפגיעה בגנים המעורבים במנגנון תיקון נזקי DNA. עבודות בשנים האחרונות הראו שפגם ביולוגי זה, הגורם לנוכחות MSI בתדירות גבוהה, הינו סמן ניבוי להצלחה טיפולית עם תרופות אימונותרפיות. בממאירויות מסויימות כגון סרטן המעי הגס, סרטן הרחם ואחרים, בודקים באופן רוטיני MSI, ואם חוזרת תשובה חיובית (MSI-High) המטופל מופנה לטיפול אימונותרפי עם סיכויי הצלחה של מעל 50%.

יחד עם זאת, חשוב להדגיש שגם כיום אנחנו עדיין מוגבלים ביכולת שלנו לנבא באופן מדויק מי ירוויח מהטיפולים האימונותרפיים ומי לא.

גישות פונקציונליות לניבוי הצלחה של טיפולים אונקולוגיים שונים

מזה עשרות שנים מנסים ללא הצלחה לפתח בדיקות פונקציונליות בהם מנסים טיפולים שונים על התאים הסרטניים עצמם המוצאים מהמטופל, במטרה לנבא איזה טיפול יעבוד ולתת אותו באופן מותאם למטופל המסוים. ישנן סיבות רבות להעדר ההצלחה בניבוי עד כה, כשהסיבה העיקרית נובעת כנראה מכך שרקמה סרטנית מורכבת לא רק מתאים סרטניים אלא גם מתאים רבים אחרים כגון תאי כלי דם ותאי מערכת החיסון והיא בעלת מבנה תלת-ממדי. כל אלה יוצרים רקמה שיש לה תכונות רבות שחייבות להילקח בחשבון בזמן בדיקת הרגישות לטיפול תרופתי כלשהו.

כתוצאה מהבנת הצורך בשמירת המבנה התלת-ממדי המורכב של הרקמה הסרטנית, החלו בשנים האחרונות ניסיונות לפיתוח גישות פונקציונליות אחרות, בהן נלקחת רקמה סרטנית מהמטופל ומבוצעות בדיקות רגישות לתרופות שונות, תוך כדי ניסיון לשמר את המבנה התלת-ממדי של הרקמה ולשמור על הרכב התאים הרלבנטי בתוכה.

כיום קיימת טכנולוגיה חדשה המנסה לשמר את הסביבה המורכבת ואת המבנה התלת-ממדי של הגידול הסרטני במבחנה, ובצורה זו לספק נתונים מדויקים יותר בנוגע ליעילות האפשרית של טיפולים שונים עבור המטופל הספציפי ממנו נלקחה הרקמה. מביצוע של כ-1,300 בדיקות מסוג זה עלה שבדיקה שיצאה שלילית באמצעות הטכנולוגיה הזו ניבאה ב-100% אי הצלחה טיפולית ובדיקה שיצאה חיובית ניבאה הצלחה טיפולית בכ-87% מהמקרים.

סיכום

הגישה של התאמת הטיפול הנכון בזמן הנכון למטופל הספציפי הולכת ותופסת תאוצה. למרות שרוב המטופלים האונקולוגים עדיין לא מרוויחים מספיק מהגישה של התאמת הטיפול אליהם ולמחלתם ושדרך ארוכה עוד לפנינו, ניתן לראות התקדמות עקבית בתחום, ושיותר ויותר מטופלים מרוויחים ממנה. במקביל, הולכת הגישה של טיפול אימונותרפי בחולי סרטן והופכת למרכיב מרכזי באונקולוגיה עבור מטופלים רבים. יחד עם זאת, למרות הטכנולוגיות החדשניות, גנומיות ואחרות, עדיין נדרשת קפיצת מדרגה נוספת ביכולתנו לחזות הצלחה או כישלון טיפולי.

קשה לחזות את העתיד, אך אני מאמין שצבירה עקבית של נתונים קליניים, גנומיים וביולוגיים ביחד עם התפתחות נוספת של הטכנולוגיות, כולל תחומים של Big Data ובינה מלאכותית, יובילו לפריצות דרך שיבססו את הגישה של הרפואה המותאמת אישית כפריצת הדרך הבאה במלחמה במחלות רבות, ובהן מחלת הסרטן.