מחקרים

טיפול בשומני הדם בחולי לב: תוצאות מחקרי האודיסיאה וה-FOURIER

מדוע יש לעדכן מיד את ההנחיות לטיפול בשומני הדם בחולי לב ולהוריד את רמת ה-LDL מתחת ל-50 מ"ג/ד"ל

רמות כולסטרול, LDL (צילום: אילוסטרציה)

כולסטרול הינו גורם הסיכון המרכזי למחלות לב, שבץ מוחי וכלי דם, שהינן גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי ובישראל בנשים ובגברים. כמחצית ממקרי המוות בעולם המערבי נגרמים כתוצאה ממחלות לב. עם הצטברות הידע הרפואי בתחום טרשת העורקים, גוברת ההכרה בחשיבות הטיפול ביתר כולסטרול להפחתה בתחלואה ותמותה אשר מקורם במערכת הקרדיווסקולרית.

לתרופות ממשפחת הסטטינים מקום חשוב ביותר במניעה ובטיפול במחלות לב טרשתיות. סטטינים הוכחו כיעילים בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם אוטם שריר הלב, כולל ירידה בשיעור האוטמים החוזרים בשריר הלב, ירידה בצורך בניתוח מעקפים כליליים, ירידה בצורך בביצוע צנתר בלון, ירידה בשיעור השבץ המוחי, בתמותה הלבבית ובתמותה הכוללת.

בכנס של איגוד הלב האמריקאי ב-17.3.17 חל מפנה בהבנה עד כמה ניתן ורצוי להוריד את ה-LDL בחולי לב עם פרסום תוצאות מחקר FOURIER – מחקר בינלאומי רחב היקף  שמומן ע"י חברת AMGEN, נוהל על ידי חוקרים מובילים מבוסטון (קבוצת TIMI) וכלל מרכזים מישראל ומהעולם. המחקר פורסם באותו יום גם בעיתון NEJM.

במחקר השתתפו למעלה מ-27,000 חולים עד 5 שנים מאירוע לב עם רמת LDL 70 מ"ג/ד"ל ומעלה, למרות טיפול מיטבי מקסימלי בסטטינים. במחקר פרוספקטיבי, רנדומלי וסמוי כפילות נבדקה ההשפעה של מתן זריקה לתוך העור של התכשיר Evolocumab) Repatha) , נוגדן הומאני מלא לחלבון PCSK9, בשתי זריקות לחודש, 140 מ"ג כל זריקה או פעם אחת בחודש בזריקה של 420 מ"ג לעומת פלצבו.

לאחר מעקב חציוני של שנתיים נמצא שהתכשיר רפאטה הוריד את רמת ה-LDL ב-59% לעומת פלצבו מערך התחלתי חציוני של 92 מ"ג/ד"ל ל-30 מ"ג/ד"ל. כ-25% מהחולים שטופלו עם רפאטה הגיעו לערכי LDL של פחות מ-30 מ"ג/ד"ל. ההורדה ב-LDL לוותה בירידה משמעותית של 15% במשלב אירועים: מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, אשפוזים בשל תעוקת חזה לא יציבה או צנתורים ולירידה משמעותית של 20% במשלב של מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי ואוטם שריר הלב. ירידות אלו באירועים הקליניים היו אף בולטים בשנה השנייה למעקב.

למרות הירידה המשמעותית ב-LDL, לא היה הבדל משמעותי בתופעות הלוואי (כולל כאבי שרירים, הפרעה בתפקודי כבד, עלייה באנזים CPK, דמנציה וסרטן) בין החולים שקיבלו רפאטה לבין אלה שקיבלו פלצבו.

במחקר נמצא שמתן רפאטה היה יעיל בכל רמה של LDL התחלתית, כולל באלה עם רמה של 30 מ"ג/ד"ל.

לראשונה במחקר פרוספקטיבי וסמוי כפולות הופרך הקשר שבין רמות LDL נמוכות (30 מ"ג/ד"ל ומטה) והפרעות מנטליות ודמנציה למגינת ליבם של "רואי שחורות" שהופיעו בכל הרשתות החברתיות וזרעו פחד בפני האפשרות של הפרעות מנטליות בנוכחות רמות נמוכות של כולסטרול.

שנה אחר כך, בתאריך 10.3.18, פורסם בפתיחת הכנס הקרדיולוגי האמריקאי השנתי מחקר "אודיסיאה" עם נוגדן הומאני מלא לאותו חלבון PCSK9, בשם אלירוקומאב (פרלואנט) של חברת סאנופי-רגנרון. המחקר פורסם במלואו ב-7.11.18 בעיתון NEJM. גם כאן מדובר במחקר רב לאומי, רב מרכזי פרוספקטיבי, סמוי כפילות בו נכללו 18,924 חולים מ-57 מדינות, כולל ייצוג מכובד של חולים מישראל.

במחקר נכללו חולים תוך 12 חודשים מאירוע כלילי חד ולמרות טיפול מקסימלי עם סטטינים (ליפיטור 40-80 מ"ג ליום או קרסטור 20-40 מ"ג ליום), רמות ה-LDL היו 70 מ"ג/ד"ל ומעלה, או NON HDLי100 מ"ג/ד"ל ומעלה, או אפוליפופרוטאין Bי80 מ"ג/ד"ל ומעלה. החולים עברו רנדומיזציה לזריקה תת-עורית של אלירוקומאב (פראלואנט) 75 מ"ג אחת לשבועיים (9,462 חולים) או פלצבו (9,462 חולים) כשהמטרה היתה להוריד LDL אל 20-50 מ"ג/ד"ל. מתווה המחקר היה שאם לא הושג יעד ה-LDL, המינון של האלירוקומאב העלה ל-150 מ"ג אחת לשבועיים בחולים עם LDLי50 מ"ג/ד"ל ומעלה, ובחולים עם רמת LDL נמוכה מ-15 מ"ג/ד"ל התרופה הפעילה הוחלפה בפלצבו. לכל משך תקופת המחקר החולים והרופאים לא ידעו מי מקבל תרופה פעילה ומי פלצבו.

לאחר מעקב חציוני של 2.8 שנים, רמת ה-LDL בקבוצת החולים שקיבלה אלירוקומאב היה 53.3 מ"ג/ד"ל בהשוואה ל-101.4 מ"ג/ד"ל בקבוצת הפלצבו. התוצאה העיקרית, שכללה משלב של זמן למוות מסיבה לבבית, אוטם חוזר בשריר הלב, תעוקת חזה לא יציבה המחייבת אשפוז או שבץ מוחי, היתה נמוכה משמעותית בקבוצה שקיבלה טיפול עם אלירוקומאב לעומת פלצבו (9.5% לעומת 11.1%) – ירידה של 15%. לעומת פלצבו, היתה ירידה של 14% בשיעור של אוטם חוזר בשריר הלב, 27% בשבץ מוחי, ו-39% תעוקת חזה לא יציבה בקבוצת החולים שטופלו עם אלירוקומאב (כולם משמעותיים סטטיסטית). בעוד שהתמוה מכל סיבה היתה נמוכה ב-15% בקבוצת האלירוקומאב לעומת פלצבו (3.5% לעומת 4.1%), לא היה שינוי בשיעור המוות מסיבה לבבית (2.2% לעומת 2.3%).

לא היה הבדל משמעותי בשיעור תופעות הלוואי בין הקבוצות (75.8% באלירוקומאב לעומת 77.1% בפלצבו), פרט לגירוי קל במקום ההזרקה בקבוצת האלירוקומאב (3.1% לעומת 2.1%).

בקבוצת החולים עם רמת LDLי100 מ"ג/ד"ל ומעלה בכניסה למחקר, נמצאה ירידה משמעותית של 24% במשלב התוצאים העיקריים, עם ירידה אבסולוטית של 3.4%. מוות ממחלת לב ירד ב-28% בקבוצת האלירוקומאב (ירידה אבסולוטית של 0.9%) ומוות מכל סיבה ב-28% (ירידה אבסולוטית של 1.7%).

מסקנות החוקרים שבהשוואה לפלצבו, בחולים עם אירוע כלילי חד בשנה האחרונה, אלירוקומאב במינון של 75 עד 150 מ"ג בזריקה תת-עורית אחת לשבועיים כאשר יעד המטרה של LDL בין 25-50 מ"ג/ד"ל, מפחית שכיחות של אירועי לב, אוטם חוזר בשריר הלב, שבץ מוחי ואשפוזים בשל תעוקת חזה לא יציבה, מלווה בירידה בתמותה מכל סיבה וכל זאת עם פרופיל בטיחותי גבוה.

לאור תוצאות מרשימות אלו ממחקר האודיסיאה, המצטרפות לתוצאות מחקר FOURIER מלפני שנה, חובה על קובעי המדיניות באיגודים המקצועיים הרלוונטיים להתאים את ההנחיות הקליניות בחולי הלב. חייבים לשנות כעת את יעד הטיפול בחולים עם מחלות לב כליליות ולהוריד יעד הטיפול של LDL מ-70 מ"ג/ד"ל ל-50-25 מ"ג/ד"ל כפי שנמצא בשני המחקרים.

מעניין גם לבדוק תת קבוצות שהגיבו משמעותית לטיפול ברפאטה או פרלואנט. בתת אנליזה של מחקר FOURIER, נמצא שהירידה בתוצאים הקליניים היתה בולטת ביותר בחולים עם מחלת כלי דם היקפית (היוו כ-13% מאוכלוסיית המחקר). כמו כן קבוצת חולים עם גורמי סיכון הבאים: אירוע לב מתחת לשנתיים, מעל ל-2 אוטמים קודמים בשריר הלב ומחלה כלילית רב כלית היתה קבוצת החולים עם ההשפעה הכי גדולה של רפאטה. בתת אנליזה מתוך המחקר אודיסיאה, קבוצת חולים עם סוכרת היוו את קבוצת החולים שבהם היתה ירידה גדולה ביותר בתוצאים הקליניים.

יש לזכור שלא מדובר בתכשירים מקבוצת תרופות שהיא פנצאה. שתי התרופות ממשפחת נוגדני האנזים PCSK9 – אבולוקומאב (רפאטה) ואלירוקומאב (פרלואנט) - ניתנו כשהחולים היו על טיפול מקסימלי/ אופטימלי בסטטינים עם או ללא שילוב של אזיטרול. מכאן חשוב להבין שאין להשתמש בתכשיר זה לבד ולהפסיק את השימוש בסטטינים אלא אם מדובר באי סבילות לסטטינים.

יש לזכור שהטיפול בתרופות החדשות מקבוצת הנוגדנים ההומאניים לחלבון PCSK9 – אבולוקומאב (רפאטה, חברת AMGEN), אלירוקומאב (פרלואנט, חברת סאנופי-רגנרון) שנכנסו רק לאחרונה לסל הבריאות, יקרות יחסית וטיפול חודשי בישראל עולה כ-300-400 שקל. רק החודש התבשרנו שבארה"ב מחיר הרפאטה ירד מ-12,000 דולר לשנה ל-6,000 דולר בלבד (ירידה של כ-50). טיפולים אלה אינם באים להחליף טיפול בסטטינים אלא כתוספת לסטטינים ולאזיטרול כאשר לא מגיעים ליעד המטרה בחולי לב (מרבית החולים) ו/או כאשר יש רגישות יתר לסטטינים (מיעוט החולים). התוויה נוספת היא לחולים במחלה היפרכולסטרולמיה משפחתית.

סטטינים במינון מקסימלי הם עדיין טיפול הבחירה הראשון בחולי לב ולכן מצערת העובדה שבמחקר OURIER, כ-30% ובאודיסיאה 11% לא קיבלו טיפול מקסימלי בסטטינים. בסקרים שנערכו בארה"ב ובאירופה, כ-50%-60% מחולי הלב לא מקבלים טיפול מקסימלי בסטטינים ולכן לא מגיעים לרמות המטרה של ה-LDL.

עם הזמן בוודאי ירד מחיר התרופה וייתכן אף שההתוויות למתן התרופה בסל הבריאות יהיו ליברליות יותר. גם אז יש לזכור שהתרופה היא בתוספת ולא במקום הסטטינים.

רפואה מונעת הכוללת אורח חיים בריא (פעילות גופנית קבועה, תזונה נכונה, הפסקת עישון, איזון לחץ הדם והורדת משקל) וטיפולים יעילים יביאו גם לחיסכון למערכת הבריאות ולמדינה המשקיעה הון עתק בטיפול בנזקי הכולסטרול.

בד בבד על ארגוני הבריאות לאמץ מיד קו מנחה עדכני להוריד את ה-LDL לערכים כפי שראינו במחקרים גדולים אלה: 25-30 מ"ג/ד"ל.

נושאים קשורים:  סטטינים,  כולסטרול,  מחקר האודיסיאה,  מחקר ה-FOURIER,  מחלות לב,  שבץ מוחי וכלי דם,  רפאטה,  טרשת עורקים,  פרופ' מיכאל שכטר
תגובות
 
אנונימי/ת
15.11.2018, 21:50

רק חשוב לציין ש-FOURIER נכשל והראה שלא רק שרפאטה לא מפחיתה תמותה אלא החל מהשנה השנייה למחקר היא אף העלתה תמותה.

17.11.2018, 12:10

חס ושלום. הקביעה שלך שגויה ומטעה. נא לקרוא את המאמר עצמו.