מאת פרופ' אורן פרוכטר, מנהל מחלקת ריאות, מרכז רפואי וולפסון ואוניברסיטת תל אביב

האנושות משלמת מזה שנים רבות את ההשלכות מרחיקות הלכת והמצערות של התמכרות למוצרי טבק. לפי נתונים אמריקאיים, יותר אנשים מתים מעישון מוצרי טבק בשנה אחת מאשר אלכוהול, תאונות דרכים, סמים, התאבדויות, רצח ומחלת האיידס ביחד[1]. מחלת ריאות חסימתית – COPDי(chronic obstructive pulmonary disease) היא תג המחיר הנפוץ ביותר של העישון, ומהכואבים שבהם. כיום המחלה מדורגת במקום רביעי בין גורמי התמותה המובילים בעולם, והיא צפויה לעלות למקום השלישי המפוקפק בשנת 2020 בשל המשך חשיפה לגורמי הסיכון, בפרט עישון, וכן הזדקנות האוכלוסייה[2].

בישראל, למרות מאמצי חקיקה לצמצם את מקומות העישון המותרים[3], ועדויות המראות ירידה מסויימת בעישון בקרב אוכלוסיות מסוימות בישראל, כגון בני נוער[4] – עדיין רבים המעשנים שסובלים ויסבלו בעתיד מהמחלה. מחלה כרונית זו חשובה כיום לא פחות ממחלת הסוכרת ומחלות קרדיאליות שונות[5].

מחלת הריאות החסימתית נקראת בשמה משום שמתבטאת בהגבלה בזרימת אוויר שאינה הפיכה לחלוטין. המחלה מתאפיינת במהלך פרוגרסיבי מחד, ובמקביל באירועי התלקחויות, קרי החרפות של המחלה. הקליניקה האפיינית כוללת קוצר נשימה במאמץ, שיעול כרוני, וכיח בכמות משתנה[2,6].

יותר מאי פעם חשוב למנוע את התפתחות המחלה, ובמקביל גם לשפר את האבחון וטיפול בה. מבחינת גורמי סיכון, כמובן שהאשם הראשון  הוא העישון – ויש לעודד הפסקת עישון בכל הזדמנות. עם זאת, חלק מהמקרים נובעים מזיהום אוויר – בתוך הבית (שמן בישול, חימום בחדר לא מאוורר), ומחוצה לו - זיהום אוויר תעסוקתי (אבק וכימיקלים). גם  גורמים טרום-לידתיים עשויים להוות חלק בפתוגנזה. הגדרה זו מתייחסת לכל גורם המשפיע על הבשלת הריאות עד הלידה ובמהלך הילדות (משקל לידה נמוך, זיהומים ריאתיים וכד')[2,6].

יש לשקול את האבחנה של מחלת ריאות חסימתית כרונית במטופלים מעל גיל 40 הסובלים מ[2]:

  • קוצר נשימה – במיוחד אם פרוגרסיבי. לרוב מחמיר במאמץ, קיים כל יום, ומתואר על ידי המטופל כ"כבדות בנשימה", "רעב לאוויר", "התנשמות".
  • שיעול כרוני – יכול להיות התקפי, יכול להתבטא כשיעול לח או יבש.
  • כיח – יכול להיות מוגלתי או שקוף.
  • היסטוריה של חשיפה לגורמי סיכון למחלה כאשר עישון מהווה את גורם הסיכון החשוב ביותר כאמור.

האבחנה הסופית של המחלה נעשית על ידי בדיקת ספירומטריה. בבדיקה זו נמדדים שיעורי הזרימה הנשיפתיים של החולה. במהלך בדיקה זו, בה מודדים בין השאר את את ערך ה-FEV1/FVC. על מנת למלא את ההגדרה יחס זה צריך להיות קטן או שווה ל-0.7[2].

התלקחות המחלה היא החרפה בתסמינים מעבר לתנודות היומיות הרגילות, הדורשת התערבות טיפולית נוספת, כגון הוספה של סטרואידים סיסטמיים ו/או אנטיביוטיקה. ההתלקחות יכולה להתבטא באחד מהתסמינים הבאים: שיעול – הגברה בתדירות ועצמה, כיח – הגברה בכמות או בנפח, או שינוי באופי, קוצר נשימה[2].

הקלה בתסמינים ומניעת התלקחויות הם מיעדי הטיפול המרכזיים של COPD. יעדים נוספים כוללים  שיפור יכולת הפעילות הגופנית, מניעה וטיפול בסיבוכים. יעד חשוב נוסף הוא הפחתת תמותה, אם כי יעד זה הושג באופן מובהק רק על ידי הפסקת עישון ומתן חמצן לחולים היפוקסמיים[2].

מרחיבי סימפונות וסטרואידים בשאיפה מהווים את עיקר הארסנל  הפרמקולוגי של COPD, ומגיעים במופעים ושילובים שונים[2]:

  • מרחיבי סימפונות מסוג אגוניסטים של בטא-2
    1. קצרי טווח (סלבוטמול, טרבוטלין), הקרויים short-acting beta-2 agonistsי(SAMA)
    2. ארוכי טווח (סלמטרול, פורמטרול), הקרויים Long acting beta-2 agonistsי(LABA)
  • מרחיבי סימפונות מסוג אנטי-כולינרגים
    1. קצרי טווח (איפרטרופיום ברומיד), הקרויים short-acting muscarinic antagonistsי(SAMA)
    2. ארוכי טווח (טיוטרופיום ברומיד) - הקרויים  long acting muscarinic antagonistsי(LAMA)
    3. LABA בשילוב עם סטרואיד בשאיפה (ICS - inhaled corticosteroids), כגון סלמטרול יחד עם  פלוטיקזון, בודסוניד יחד עם פורמטרול ועוד
    4. משאף משולב של LABA+LAMA כגון טיוטרופיום+אולודטרול, אומקלידיניום+וילנטרול.

מעבר למבחר הרחב של טיפולים פרמקולוגיים, הבשורות הטובות בנוגע לטיפול במחלה הן שלאורך השנים נצבר מידע רב ערך על הקליניקה של החולים ועל הטיפולים הפרמקולוגיים עצמם. היישום המיטבי של מידע זה בא לידי ביטוי בעדכון 2017 של ההמלצות הבינלאומיות, ה-GOLD GUIDELINESי(Global Initiative for chronic obstructive lung disease).

בהמלצות הללו נעשה סיווג מחדש של המחלה ל-4 דרגות חומרה קליניות (A-D), בד בבד עם עדכון בטיפולים הפרמקולוגיים המומלצים בכל דרגה[2].

שלבי החומרה הקליניים לפי ההמלצות המעודכנות נקבעים על בסיס שני פרמטרים: היסטוריית התלקחויות והקליניקה היומיומית. מדד ה-FEV1 איננו משמש יותר כפרמטר המשפיע על בחירת הטיפול הפרמקולוגי, אם כי יש לו השפעה על בחירת טיפולים לא פרמקולוגיים (כגון טיפול בחמצן) וחשיבות פרוגנוסטית. לפי חלוקה זו: דרגה A משמעה חולה ללא התקפים ועם סימפטומים מעטים, חולי B הינם חולים סימפטומטיים אשר אינם סובלים מאירועי התלקחות תכופים. דרגה D היא חולה COPD  עם התקפים מרובים ותסמינים יום יומיים חמורים. המופע של C הינם חולים שאינם סובלים מתסמינים תדירים, אך כן מהתלקחויות תכופות[2].

בכל הנוגע לטיפולים התרופתיים בדרגות החומרה השונות - כבר ב-GOLDי2011 חלה מגמת צמצום בהמלצות על רישום תכשירים המכילים סטרואידים בשאיפה לחולי COPD והם הומלצו לחולים אשר חוו התלקחות אחת לפחות[7]. ב-2017 חל צמצום משמעותי עוד יותר בהמלצות על השימוש בתכשירים אלו, כך שינתנו רק לחולים עם 2 התלקחויות ומעלה, במקביל להמלצות על הרחבת השימוש במרחיבי סימפונות[2]. השינויים הללו נבעו מכך שפורסמו מחקרים בעיתונים מובילים אשר העלו מספר סוגיות משמעותיות: 1) התועלות של התחלת טיפול מוקדם במרחיבי סימפונות[8], 2) היעילות הגבוהה של שילוב שני מרחיבי סימפונות על פני מרחיב סימפונות יחיד וכן על פני השילובים "המסורתיים" יותר של ICS ו-LABAי[9,10] 3) פרופיל בטיחותי גבוה יותר של מרחיבי סימפונות לעומת שילובים המכילים ICSי[11,12].

בנוגע ליעילות טיפול מוקדם במרחיב סימפונות - מחקר רב מרכזי מעניין פורסם ב-NEJM ונקרא TIE-COPD. מחקר זה כלל את אוכלוסיית החולים בדרגות GOLDי1 ו-2 לפי הקלסיפיקציה המסורתית. מחקר זה שכלל קרוב ל-850 חולים נועד לבחון את יעילות תחילת הטיפול המוקדם באנטיכולינרגי ארוך טווח - ספיריבה לעומת תכשיר אינבו, על קצב התקדמות המחלה לאורך שנתיים. FEV1 ממוצע בתחילת המחקר היה 73%.

המחקר הדגים כי שימוש בספיריבה לאורך שנתיים שיפר את שיעורי הזרימה הנשיפתיים כפי שהם מתבטאים ב-FEV1 וכמו כן האט את קצב הירידה ב-FEV1 לאורך התקופה. המסקנה ממחקר גדול זה הינה כי יש מקום לתחילת טיפול מוקדם במרחיב סימפונות מסוג טיוטרופיום גם בחולים בהם שיעורי הזרימה הנשיפתיים עדיין שמורים יחסית ועולים על 70% [8].

מחקר ה-FLAME הוכיח את יעילות השילוב של מרחיבי סימפונות על פני שילוב של LABA ו-ICS. מחקר זה פורסם ב-NEJM וכלל מעל 3,000 חולים בעלי לפחות החמרה אחת בשנה האחרונה שחולקו ל-2 קבוצות. קבוצה אחת טופלה ב-LABA-ICS והקבוצה השנייה טופלה בשילוב LABA LAMA. המחקר נמשך שנה והוכיח כי הטיפול ב-LABA LAMA הוריד ב-11% את כלל ההחמרות, וב-17% את ההחמרות הבינוניות והקשות בהשוואה לטיפול ב-ICS+LABA. מחקר זה היה אחד מאבני הדרך בשינוי הגישה הטיפולית, ולפיכך כיום הטיפול המועדף הראשוני לחולים בעלי התלקחויות חוזרות יהיה LABA LAMA ולא ICS-LABA.י[9]

מידע חדש על יעילות מרחיבי סימפונות משולבים, בהשוואה למרחיב סימפונות מסוג LAMA לבד, נצפה במחקר ה-DYNAGITO אשר פורסם באפריל השנה בירחון המדעי ה-Respiratory LANCETי[10]. המחקר  ארך 52 שבועות וגויסו אליו 7,880 חולים מלמעלה מ-51 מדינות ברחבי העולם. זהו המחקר הראשון מסוגו אשר בחן כיעד מחקר מרכזי האם השילוב של שני מרחיבי הסימפונות, טיוטרופיום ואולודטרול (LAMA ו-LABA), יפחית את הסיכון להתלקחויות COPD בהשוואה למתן טיוטרופיום לבד, טיפול שהוכח כבעל יעילות גבוהה בהפחתת התלקחויות בינוניות-חמורות. במחקר נכללו חולים אשר חוו לפחות התלקחות אחת בינונית בשנה שקדמה למחקר.

המחקר היה כפול סמיות, אקראי, בקבוצות מקבילות, עם הקצאה אקראית לקבוצת בקרה פעילה ביחס של 1:1 של המטופלים. ההקצאה האקראית הייתה קבלת טיוטרופיום לבד או השילוב טיוטרופיום + אולודטרול.

הקריטריונים של הכניסה למחקר היו נרחבים באופן יחסי למחקרים קודמים של השילוב, כך שאפשרו לאוכלוסייה מייצגת של "עולם אמיתי" להיכנס למחקר (חולים עם מחלה קרדיאלית יציבה, FEV1 פחות מ-60% ועוד [10].

יעד המחקר המרכזי היה שיעור ההתלקחויות בדרגה בינונית וקשה של COPD החל ממתן המינון הראשון של הטיפול ועד יום אחד לאחר הנטילה האחרונה של הטיפול. התלקחויות בינוניות הוגדרו ככאלה אשר בהן נדרשה הוספה של קורטיקוסטרואידים סיסטמיים או אנטיביוטיקה (או שניהם), וחמורות הוגדרו ככאלה אשר דרשו הגעה למיון או אשפוז.

הגיל הממוצע של המשתתפים היה 66.4 שנים. 5,626 מהמשתתפים (71%) היו גברים, ה-FEV הממוצע החזוי היה 44.5%. 3,939 מטופלים קיבלו את השילוב של טיוטרופיום+אולודטרול ו-3,941 קיבלו טיוטרופיום בלבד.

שיעור ההתלקחויות בדרגה בינונית וחמורה היה נמוך יותר בקבוצת הטיפול המשולב של טיוטרופיום ואולודטרול בהשוואה לטיוטרופיום, לבד. מובהקות הפער בין הטיפולים לא השיגה את יעד המובהקות שהוגדר למחקר של p=0.01, אך ניתן היה לראות הבדל של 7% לטובת קבוצת הטיפול המשולב, עם p=0·0498 שהינו נמוך מרמת המובהקות המקובלת במחקרים קליניים רבים – p<0.05 (סיכון יחסי 0.93, 99% CI 0·85–1·02;).

הפער בין קבוצות הטיפול גדל לטובת הטיפול המשולב בהשוואה לטיוטרופיום, כאשר פילחו את ההתלקחויות לאלו אשר דרשו התערבות עם שימוש בקורטיקוסטרואידים סיסמטמיים, עם או ללא אנטיביוטיקה.

ירידה של 20% בשיעור ההתלקחויות הבינוניות והחמורות שדרשו קורטיקוסטרואידים סיסטמיים (p=0.0068) וירידה של 9% בהתלקחויות שבהם היה צורך גם בקורטיקוסטרואידים סיסטמיים וגם באנטיביוטיקה (p=0.0447)י[10].

מעבר להתלקחויות, התועלות הנוספות של הטיפול המשולב טיוטרופיום ואולודטרול אשר נצפו במחקר ה-DYNAGITO היו שיפור בתפקוד ואיכות החיים של החולים, כפי שהתבטא ב-CAT SCORE, והיענות גבוהה יותר לטיפול[10].

מחקר זה הוכיח כי טיפול משולב של LAMA ו-LABA (טיוטרופיום ואולודטרול) בעל תועלות נוספות מעבר לטיוטרופיום כ-LAMA לבד, בהיבטים של הפחתה נוספת של שיעור ההתלקחויות הבינוניות-חמורות, איכות חיים והתמדה בטיפול. לטיפול המשולב היה פרופיל בטיחותי גבוה, ודומה למתן טיוטרופיום לבד[10].

מחקר מעניין נוסף אשר ממנו ניתן ללמוד עוד על הטיפולים המתאימים לקליניקה המגוונת ב-COPD, הינו מחקר ה-IMPACT אשר פורסם ב-NEJM השנה[11]. במחקר רב מרכזי גדול זה, שהקיף מעל 10,000 חולים ונערך במשך שנה נערכה השוואה בין 3 קבוצות שטופלו בהתאמה ב LABA-ICSי(40,00 חולים), LABA-LAMAי(2,000 חולים) ומשאף חדש משולש LABA-ICS-LAMAי(4,000 חולים). נקודת הבחינה העיקרית הייתה שיעור ההתלקחויות. בקבוצה שקיבלה את המשאף המשולש נצפתה ירידה של 25% בשיעור ההתלקחויות לעומת קבוצת LAMA-LABA. יחד עם זאת שיעור דלקות הריאה בקבוצה זו היה גבוה ב-50%.

במאמר מערכת מתועדת הסתייגות שעל פיה קרוב ל-40% מהחולים היו בטרם כניסתם למחקר על משאפים מכילי סטרואידים בחלקם קרוב לוודאי על רקע פנוטיפ אסטמטי ולפיכך הורדת ICS והעברתם למשאף LABA-LAMA מהווה הרעה בטיפול שייתכן והתבטאה בשיעור ההחמרות הגבוה יותר בקבוצה זו. בעתיד כאשר יהיו מחקרים נוספים ייתכן כי יש מקום לשקול טיפול במשאף משולש בחולים בעלי מעל 2 התלקחויות חוזרות עם פנוטיפ של אאוזינופיליה גבוהה. בשאר החולים בעלי התלקחויות חוזרות הטיפול המועדף הראשון יהיה משאף משולב של מרחיבי סימפונות[11].

דלקות הריאה הרבות יותר שנצפו במחקר ה-IMPACT עם השילובים שהכילו ICS איננו ממצא חדש, וידוע מזה שנים שזו אחת מתופעות הלוואי החשובות של הטיפול הסטרואידלי במשאפים בקרב חולי COPD. תופעות לוואי נוספות של תכשירי LABA–ICS כוללות גם נזופרינגיטיס, פטרת בלשון, החמרת סוכרת ואוסטיאופורזיס[12]. לפיכך כיום מומלץ לרשום תכשירים אלו רק לחולים הקשים - מספר התלקחויות גבוה ותסמינים יומיומיים רבים (דירוג D), וגם שם רק לאחר מיצוי היכולת של מרחיבי הסימפונות המשולבים[2].

לסיכום

מחלת ריאות חסימתית כרונית היא מחלה כרונית מהחשובות ביותר כיום, ומניעת המשך צמיחתה כגורם תמותה מוביל הוא מהיעדים החשובים של בריאות הציבור. הבשורות הטובות הן שתחום מחלה זה לא קפא על שמריו ובעקבות מחקרים גדולים ורבים שנעשו לאורך השנים, הגישה הטיפולית לחולים במחלת ריאות חסימתית כרונית התפתחה והשתנתה בשנים האחרונות.

הדברים החשובים שנלמדו כוללים את החשיבות הגדולה של מרחיבי הסימפונות – בין אם כטיפול יחיד המומלץ לתת בשלבים המוקדמים של המחלה, ובין אם כטיפול משולב של שני מרחיבים בשלבים מתקדמים יותר, בהם החולים סובלים רבות מסימפטומים עם או בלי אירועי התלקחות.

טיוטרופיום הוא ה-LAMA הותיק ביותר שעליו נערכו מחקרים רבים ואשר הוכח כיעיל בהפחתת התלקחויות בינוניות-חמורות[13], וכן נמצא שהשילוב של טיוטרופיום ואולודטרול הוא בעל תועלות נוספות מעבר למתן טיוטרופיום לבד, ובעל פרופיל בטיחותי גבוה[10].

בכל הנוגע למשאפים המכילים סטרואידים – מקומם שמור לפי ההמלצות החדשות בעיקר לחולים הקשים ביותר, וגם באלו רק לאחר מיצוי אפשרויות הטיפול במשאפים מרחיבי סימפונות משולבים מסוג LABA ו-LAMA ולאלה שיש להם רמת אאוזינופילים גבוהה בדם[2].

ספרות

1. https://www.medicalnewstoday.com/articles/253328.php?sr
2. Global Strategy for COPD (GOLD ) (2017 update).
3. Israeli law on smoking prohibition: https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%97%D7%95%D7%A7_%D7%9C%D7%9E%D7%A0%D7%99%D7%A2%D7%AA_%D7%94%D7%A2%D7%99%D7%A9%D7%95%D7%9F_%D7%91%D7%9E%D7%A7%D7%95%D7%9E%D7%95%D7%AA_%D7%A6%D7%99%D7%91%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%99%D7%9D_%D7%95%D7%94%D7%97%D7%A9%D7%99%D7%A4%D7%94_%D7%9C%D7%A2%D7%99%D7%A9%D7%95%D7%9
4. Ministry of Health Report on Smoking, 2016.
5. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/projections/en
6. Evensen A.E: Am Fam Physician. 2010 March 1; 81 (5):607-13.
7. Identifying and characterizing an incident COPD cohort using electronic medical records, Clalit Research Institute. A collabortation between Boehringer-Ingelheim and Clalit Research Institute, 2018.
8. Zhou Y, Zhong NS, Li X, et al. . Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):923-935
9. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. FLAME Investigators. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med.  2016 Jun 9;374(23):2222-34
10. Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, et al.  Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial. Lancet Respir Med. 2018 May;6(5):337-344
11. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. IMPACT Investigators. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018 Apr 18.
12. Price D, et al. Prim Care Respir J. 2013;22(1):92-100