סרטן ראשוני של הכבד מסוג hepatocellular carcinoma הינו אחד הגידולים הקטלניים ביותר, אשר שכיחותו הולכת ועולה ברחבי העולם. זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס B, במיוחד בנוכחות כבד שחמתי, מהווה גורם סיכון חשוב לסרטן זה, בעיקר במדינות בהן הנגיף נפוץ.

הטיפול המקובל בסרטן הכבד במצב מתקדם כולל תרופה בשם סוראפניב (sorafenib), אשר גורמת למות התאים הסרטניים ע״י עיכוב מספר קינאזות תאיות החיוניות לגדילת תאי הסרטן. עבודות קליניות בהן ניתנה התרופה לחולי סרטן הכבד במצב מתקדם הדגימו שיפור מה בשרידות החולים שקיבלו את התרופה.

ואולם, מניתוח קבוצות המטופלים עולה כי בחולים שסבלו מסרטן הכבד על רקע זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס B, התגובה לתרופה היתה מופחתת ביחס לחולים אחרים.

במחקר חדש אשר ממצאיו התפרסמו בכתב העת Translational Oncology, שנערך במעבדה לחקר הכבד במכון המחקר ע״ש פלזנשטיין שבבית-החולים בילינסון, בראשותו של ד״ר אמיר שלומאי, נמצא ההסבר המולקולרי לתופעה זו.

בעבודה, שבוצעה על ידי תלמידת המחקר ד״ר דבורי ויט-קהתי, ואשר נעשתה בתרביות תאי כבד סרטניים המכילים את נגיף ההפטיטיס B, נעשה שימוש בטכנולוגיית ה-CRISPR, טכנולוגיה ש״אומצה״ מחיידקים והמשמשת לפגיעה ישירה ב-DNA זר, על מנת לפגוע ב-DNA הנגיפי ובכך לדכא את שכפולו.

החוקרים הבחינו, כי שיעור התמותה של תאים אשר בהם דוכא הנגיף באמצעות ה-CRISPR ואשר טופלו בסוראפניב היה גבוה בהרבה ביחס לתאים בהם פעילות הנגיף לא דוכאה כלל. ממצאים אלה תאמו את הנתונים הקליניים שנמצאו במחקרים ועודדו את החוקרים להמשיך ולחפש מנגנון אפשרי לתנגודת לטיפול בסוראפניב המושרה על ידי נגיף ההפטיטיס B.

בשלב הבא גילו החוקרים כי בתאי כבד בהם נמצא נגיף ההפטיטיס B מושרה ביטוי חזק של חלבון בשם MAPK14 בצורתו הפעילה המזורחנת. חלבון תאי זה, המושרה על ידי מספר גירויים סביבתיים כגון קרינה, נמצא בעבר כמתווך שרידות של תאי סרטן.

ד״ר שלומאי הסביר: "במספר ניסויים שערכנו מצאנו כי אחד מחלבוני הנגיף, חלבון ה-X, החשוד כחלבון מעודד סרטן, משרה את זירחונו של חלבון ה-MAPK14. חשוב מכך, כאשר דיכאנו את פעילות ה-MAPK14 בתאי סרטן הכבד המכילים את נגיף ההפטיטיס B, התנגודת היחסית לטיפול בסוראפניב נעלמה והייתה כמעט זהה לזו הנצפית בתאי סרטן הכבד ללא נגיף ההפטיטיס".

על אף התוצאות המעודדות, ממצאי המחקר, שבוצע בתרבית תאים, צריכים להיות מאוששים גם במודלים אחרים של חיות ובהמשך בדגימות מחולים. ואולם, לדברי ד״ר שלומאי, כבר כעת ניתן לומר שחלבון ה-MAPK14 הנו מטרה פוטנציאלית לטיפול עתידי בחולים עם סרטן הכבד, בעיקר על רקע זהום כרוני בהפטיטיס B.

מחקר זה מדגים, מסביר ד״ר שלומאי, עד כמה חשוב האפיון הספציפי של סרטן הכבד שעלול להשתנות בתלות בגורם האטיולוגי. תרופות עתידיות לסרטן הכבד, כך נראה, יהיו ״מותאמות אישית״ בהסתמך על אפיון מדוקדק של הגידול ברמה המולקולרית.

מקור:
Witt-Kehati, D., Fridkin, A., Alaluf, M. B., Zemel, R., and Shlomai, A. Inhibition of pMAPK14 Overcomes Resistance to Sorafenib in Hepatoma Cells with Hepatitis B Virus. Translational Oncology 2018;11, 511-517