מחקר ה-LEADER שנערך בעקבות דרישת מנהל המזון והתרופות האמריקאי להוכחת הבטיחות הקרדיווסקולרית של טיפולים תרופתיים לסוכרת, החל בשנת 2010 ועקב במשך 3.5-5 שנים אחר 9,340 מבוגרים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.
עוד בעניין דומה
חולי סוכרת מסוג 2 חולקו באקראי לשתי זרועות: לזרוע המחקר ניתן טיפול בזריקה תת-עורית של לירגלוטיד במינון 1.8 מ"ג ביום, וזרוע הביקורת קיבלה פלסבו, יחד עם טיפול סטנדרטי עבור סוכרת. תוצא הסיום העיקרי של המחקר הוגדר כתוצא משולב של סיבוכים קרדיווסקולריים מג'וריים (MACE): הופעה ראשונה של תמותה
קרדיווסקולרית, אוטם לבבי לא-פטאלי או שבץ לא-פטאלי .
במחקר נמצא כי שיעורי ה-MACE בקבוצה שטופלה בלירגלוטיד היו נמוכים ב-%13 ביחס לקבוצת הפלסבו. כמו כן, נמצאה הפחתה של 22% בשיעורי התמותה הקרדיווסקולרית תחת טיפול בלירגלוטיד לעומת פלסבו והפחתה של 15% בשיעורי תמותה מכל סיבה שהיא תחת
טיפול בלירגלוטיד לעומת פלסבו. עם זאת, השפעתה ארוכת הטווח של לירגלוטיד על תוצאים כלייתיים בחולי סוכרת מסוג 2 לא היו ידועים.
חולי סוכרת מסוג 2, ובפרט אלו עם עדות למחלה קרדיווסקולרית, מצויים בסיכון גבוה לפתח מחלת כליות כרונית, ואי ספיקת כליות סופנית (End Stage Renal Disease). בין גורמי הסיכון הידועים להתפתחות נפרופתיה בחולי סוכרת כלולים משך מחלת הסוכרת, יתר לחץ דם, רמות גבוהות של המוגלובין מסוכרר (HbA1c). בהתאם לכך, מניעת היארעות נפרופתיה או סיכול הדרדרותה על רקע סוכרתי הנה גורם מפתח בהפחתת מספר החולים באי ספיקת כליות סופנית.
הוכח לא מכבר כי שיפור במדדים גליקמיים מביא לירידה בהיארעות של נפרופתיה בשלב מוקדם במחלה הסוכרתית. בנוסף, בחולים סוכרתיים עם נפרופתיה קיימת, שמירה על ערכי לחץ דם תקינים ועיכוב מנגנון רנין-אנגיוטנסין מהווים גורמי מפתח בשמירה מפני ההידרדרות בהאטה של קצב הפינוי הכלייתי (GFR).
ממחקרים אחרונים במודלים ניסויים של פגיעה כלייתית, עולה כי לשימוש בתרופות מפחיתות גלוקוז מסוימות (:dipeptidyl peptidase 4, DPP-4: glucagon–like peptide 1 GLP-1 inhibitor, and sodium-glucose inhibitor SGLT2:2 cotransporter) אפקט הגנה כלייתי המאט את הידרדרותה של הנפרופתיה הסוכרתית. במחקרים קצרי טווח, בעקבות השימוש בלירגלוטיד הושג שיפור במדדים הגליקמיים, ירידה בהפרשת האלבומין ועלייה בהפרשת הנתרן בשתן. אולם, ההשפעה ארוכת הטווח של לירגלוטיד על התפתחות והתקדמות מחלת הכליות
הסוכרתית אינה ידועה במלואה.
במאמר Liraglutide and renal outcomes in Type 2 Diabetes שפורסם ב-New England journal of medicineי(2017) פורסמו ממצאי האנליזה המוגדרת מראש עבור התוצאים הכלייתיים שנתקבלו ממחקר ה-LEADER. התוצאים הכלייתיים נבדקו מידי 12 חודשים ובסופה של תקופת הניסוי, וערך הקריאטינין נבדק כל 6 חודשים.
קבוצת המחקר כללה בין היתר חולי סוכרת סוג 2 עם סיכון למחלה קרדיווסקולרית, מתוכם 220 חולים מקטגוריית (30<GFR<15)יCKD4. זמן המעקב המינימלי ארך 42 חודשים, והמקסימלי 60 חודשים, עם 30 ימים נוספים לאחר סיום הניסוי.
התוצא הכלייתי הופיע במספר נמוך משמעותית של חולים בקבוצת הטיפול בלירגלוטיד בהשוואה לקבוצת הפלצבו (268 מתוך 4,668 חולים לעומת 337 מתוך 4,672) תוצאה זו יוחסה בעיקר להופעה חדשה של מאקרואלבומינוריה, שנצפתה במספר מועט של חולים בקבוצת הטיפול בלירגלוטיד בהשוואה לקבוצת הפלצבו (161 לעומת 215 חולים). הסיכוי להכפלת ערך הקריאטינין בדם או להופעת אי ספיקת כליות סופנית לא נמצא שונה בין קבוצת המטופלים בלירגלוטיד לעומת קבוצת הפלצבו. מספר מקרי המוות כתוצאה ממחלת כליות היו מעטים בשתי הקבוצות.
מניתוח התוצא הכלייתי על פי חלוקה לתתי הקבוצות עלה כי: 3,422 חולים הציגו מאקרואלבומינוריה או מיקרואלבומינוריה, 2,158 חולים בעלי eGFR<60 ml/ min/ 1.73 m2,י1,130 חולים שהציגו הן מיקרואלבומינוריה או מאקרואלבומינוריה והן בעלי m2 73.1/ min/ ml 60<eGFR. בהתאם לממצאים, ניכר היה כי השפעת הטיפול בלירגלוטיד הופיעה ללא קשר לחלוקה לתתי הקבוצות.
הערכת תפקוד הכליות במהלך המחקר: קצב הפינוי הכלייתי עלה בשתי קבוצות המחקר, אולם העלייה הייתה איטית ב-%2 בקבוצת הטיפול בלירגלוטיד בהשוואה לקבוצת הפלסבו (בזמן של 36 חודשים מתחילת הניסוי). בנוסף, יחס אלבומין/קריאטינין עלה בצורה קטנה יותר בקבוצת הטיפול בלירגלוטיד בהשוואה לקבוצת הפלסבו (1.8 מ"ג אלבומין לעומת 6.3 מ"ג אלבומין לגר' קריאטינין בהתאמה עבור זמן של 36 חודשים מתחילת הניסוי).
התוצאות המשניות הכלייתיות כללו אירועים חדשים ועקביים של מאקרואלבומינוריה: (300mg>אלבומין בדגימה במהלך 24 שעות או 300mg>אלבומין לגרם קריאטינין), הכפלה עקבית של ערך הקריאטינין בדם, הופעת אי ספיקת כליות סופנית, או מוות כתוצאה ממחלה כלייתית. מיקרואלבומינוריה (300mg-30 אלבומין לגרם קריאטינין) ושינויים בקצב הפינוי הכלייתי (eGFR<45 ml / min/ 1.73 m2) נותחו גם הם.
לסיכום, מתוצאות האנליזה עלה כי טיפול בלירגלוטיד בנוסף לטיפול סטנדרטי, הביא לירידה בשיעור התפתחות והתקדמות של מחלת כליות סוכרתית בהשוואה לקבוצת הפלסבו. תוצאות אלו נבעו בעיקר מהירידה המשמעותית בהיארעות הופעת מאקרואלבומינוריה בקבוצת הטיפול בלירגלוטיד בהשוואה לקבוצת הפלסבו. בנוסף, לא ניכר הבדל
משמעותי בהכפלה של ערך הקריאטינין בדם, או בהופעת אי ספיקת כליות סופנית בין קבוצת הטיפול בלירגלוטיד לבין קבוצת הפלסבו, במהלך 5 שנות מעקב במטופלים.
הופעת מאקרואלבומינוריה מקושרת באופן ישיר עם ירידה בקצב הפינוי הכלייתי בחולי סוכרת מסוג 2 וכן נחשבת כגורם סיכון לאירועים קרדיווסקולרים. מנגנון הפעולה של לירגלוטיד איננו ברור במלואו וגם לאחר נרמול סטטיסטי של רמות ההמוגלובין המסוכרר (HbA1c), לחץ הדם הסיסטולי ומשקל הגוף, נותרה ההשפעה המיטיבה של לירגלוטיד על התוצאים הכלייתים במחקר זה, ולפיכך ההשערה שמדובר במנגנון רב גורמי.
מרבית המחקרים הקליניים שנערכו עד היום בהם נבדקה השפעת הטיפול באנאלוגים של GLP1 על ההמודינמיות הכלייתית, הניבו תוצאות ניטרליות. תוצאות מחקרים פרה-קליניים, הראו כי טיפול באנאלוגים של GLP1 מביא להפחתת רמת הדלקת והעקה החמצונית הכלייתית ועל ידי כך מונע, ככל הנראה, נפרופאתיה סוכרתית ופגיעה כלייתית אקוטית.
מחקר קליני רנדומלי שנערך לאחרונה בחולי סוכרת סוג 2 עם אלבומינוריה הראה כי לאחר טיפול בלירגלוטיד ניכרה הפחתה ברמת הסמנים הדלקתיים. לפיכך, יתכן כי שימור התפקוד הכלייתי והאפקט האנטי-אלבומינורי שנצפו במחקר ה- LEADER עשויים לנבוע מהאפקט האנטי-דלקתי (ולא מאפקט המודינמי כלייתי). מחקר זה מוגבל מהיותו מתוכנן למעקב של פרק זמן נתון ולכן לא ניתן להקיש ממנו או לערוך שיערוך של השפעת התרופה עבור פרק זמן ארוך יותר.
חשוב לציין כי לירגלוטיד מאושרת לשימוש בחולים עם 30>eGFR ללא צורך בהתאמת מינונים. לא ניתן להמליץ על השימוש בלירגלוטיד בחולים עם אי ספיקת כליות חמורה, Disease Renal Stage End או דיאליזה.
Refernces:
Fujita H, Morii T, Fujishima H, et al. The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy: possible mechanism and therapeutic potential. Kidney Int 2014;85:579-58
Johannes F.E. Mann, David D. Ørsted.,Kirstine Brown-Frandsen, Steven P. Marso, Neil R. Poulter, et al. . Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:839-848
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-322
Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, et al. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-1821
Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Short-term effects of liraglutide on kidney function and vasoactive hormones in type 2 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Obes
Metab 2016;18:581-589
Von Scholten BJ, Persson F, Rosenlund S, et al. Effects of liraglutide on cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes and albuminuria: a sub-analysis of a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab 2017;19:901-905
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
