זיהום HCV מגנוטיפ 3 (gt3) נפוץ ברחבי העולם, ותת-זנים שאינם gt3a נפוצים בעיקר בדרום-מזרח אסיה. שחלופים הקשורים בעמידות (Resistance-associated substitutions-RAS) הודגמו כבעלי תפקיד חשוב בגרימת כשלון טיפולי. בעבודה זו, החוקרים מדווחים על ההימצאות של RAS בעוקבה של חולים עם גנוטיפ 3 שטרם טופלו עם תרופות אנטי-ויראליות ישירות ובכלל זה חולים גם תת-זנים נדירים יותר. כמו כן, הוערכה ההשפעה של שחלופים אלו על תרופות אנטי-ויראליות ישירות in vitro.

לצורך המחקר נלקחו דגימות מ-496 אנשים עם HCV מגנוטיפ 3 שהשתתפו במחקר ה-BOSON. החולים עברו אנליזה על ידי ריצוף "הדור-הבא" לאחר העשרה מבוססת גלאי עבור HCV. גנום ויראלי מלא הוערך להימצאות RAS לתרופות אנטי-ויראליות ישירות. פנוטיפ העמידות של RAS לדקלטסוויר, וולפטסוויר, פיברנטסוויר, אלבסוויר וסופוסבוויר נמדד על ידי מודל הרפליקון S52 ΔN gt3a.

החוקרים מצאו כי שחלופי ה-NS5A:יA30K ו-Y93H הינם השחלופים הנפוצים ביותר (8.8% ו-12.2%, בהתאמה) וגרמו לעלייה של פי 10 ופי 11 בחצי הריכוז המקסימלי היעיל (EC50) עבור דקלטסוויר לעומת הרפליקון ללא שחלוף. שחלופים מצומדים (A30K ו-L31M או A30K ו-Y93H) זוהו ב-18 חולים (תשעה עבור כל זוג). שילובים אלו נמצאו כעמידים ביותר לדקלטסוויר, ולפטסוויר, אלבסוויר ופיברנטסוויר. שילוב של A30K ו-L31M נמצא בכל דגימות ה-gt3b ו-gt3g.

מסקנת החוקרים היא כי קיימת תדירות גבוהה של RAS למעכבי NS5A ב-HCV מגנוטיפ 3. שילוב השחלופים A30K ו-L31M אירע בכל החולים עם gt3b ו-gt3g. אנליזת in vitro מדגימה כי תת-סוגים אלו יכולים להיות עמידים באופן אינהרנטי לכל מעכבי ה-NS5A המאושרים עבור HCV מגנוטיפ 3.

מקור: 

Smith, D. et al.  (2017) Hepatology. Online