עבודה זו מחזקת את הראיות הקיימות לגבי הקשר בין עומס מוטציות (tumor mutational burden-TMB) גבוה בגידולים ליעילות התגובה למעכבי PD-1/PD-L1.

אימונותרפיה משרה תגובות ממושכות ויציבות בתת אוכלוסייה של חולי סרטן. ייתכן ש-TMB גבוה בגידול הינו סמן ביולוגי המנבא תגובה לטיפול עם מעכבי PD-1י(programmed death 1) ו-PD-L1י(programmed death ligand 1) בגידולים כדוגמת מלנומה וסרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC). מטרת מחקר זה הייתה לבחון את הקשר בין TMB ויעילות הטיפול במספר אימונותרפיות בגידולים השונים.

החוקרים סקרו מידע מ-1,638 מטופלים אשר עברו אנליזת פרופיל גנומי נרחבת והערכת TMB. מטופלים שקיבלו טיפול אימונותרפי (151 משתתפים) נבחנו לשיעור תגובה, שרידות ללא התקדמות מחלה ושרידות כוללת. כאשר 63 חולים היו חולים ב-19 סוגי סרטן שונים (לא כולל NSCLC או מלנומה, אינדיקציות בהן הוכחה בעבר יעילות טיפולים אימונותרפים במחקרים עצמאיים).

החוקרים מצאו כי TMB גבוה נמצא קשור באופן בלתי תלוי עם תוצאים טובים יותר (באנליזה רב-משתנית). שיעור התגובה עבור משתתפים עם TMB גבוה (עשרים או יותר מוטציות למגה-בסיס) לעומת TMB נמוך עד בינוני היה 58% (22 מתוך 38 חולים) לעומת 20% (23/113) עם p =0.0001. שרידות ללא התקדמות מחלה הייתה 12.8 חודשים לעומת 3.3 חודשים (p≤0.0001) ושרידות כוללת חציונית לא הושגה בקבוצת ה-TMB הגבוה לעומת 16.3 חודשים בקבוצת ה-TMB הבינוני או הנמוך (p=0.0036).

התוצאות היו דומות כאשר בוצעה הערכה של משתתפים עם טיפול נוגד PD-1 או PD-L1 בלבד (102 משתתפים), עם מתאם ליניארי בין TMB גבוה ותוצאים טובים יותר. ה-TMB החציוני עבור משתתפים שטופלו עם חוסמי PD-1 או PD-L1 שהגיבו לטיפול לעומת משתתפים שלא הגיבו היה 18.0 לעומת 5.0 מוטציות למגה-בסיס (p<0.0001). באופן מעניין, שילובים של טיפולים נוגדי CTLA4,יPD-1 ו-PD-L1 לעומת מונותרפיה עם PD-1 או PD-L1 נמצאו כגורם שאינו תלוי ב-TMB המנבא שיעור תגובה גבוה יותר (77% לעומת 21%, p=0.004) ושרידות ללא התקדמות מחלה גבוה יותר (p=0.024).

לדעתם של החוקרים, זהו מחקר ראשון מסוגו הבודק את השימוש ב-TMB כסמן ליעילות התגובה לאימונותרפיה במספר רב של גידולים עם היסטולוגיות מגוונות. מסקנת החוקרים היא כי TMB גבוה, כפי שנמדד באמצעות בדיקת NGSי(next generation sequencing) מנבא תוצאים טובים יותר בתגובה לחסימת PD-1 או PD-L1 במגוון רחב של גידולים עם היסטולוגיות שונות ובכלל זה במלנומה וב-NSCLC. בנוסף, גידולים נדירים הינם בעלי אפשרויות טיפול מוגבלות והשימוש ב-TMB יכול לסייע בבחירת חולים המתאימים לאימונותרפיה. לדוגמא, במחקר זה, חולים עם קרצינומה נוירואנדוקרינית צווארית אגרסיבית, קרצינומת תאים בזאליים גרורתית וסרקומה פלאומורפית לא ממויינת, שנכשלו על טיפולים רבים קודמים והיו בעלי TMB בינוני-גבוה הגיבו לחסימת PD-1 או PD-L1.

בדיקת ריצוף גנומי ששימשה במחקר זה הינה בדיקה של חברת Foundation Medicine, המספקת את מדדי ה-TMB וה-MSI שמסייעים בניבוי יעילות התגובה לאימונותרפיה. חברת Foundation Medicine הינה היחידה שקיבלה לאחרונה אישור FDA לבדיקה גנומית מקיפה לאבחון והתאמת טיפול ממוקד בסרטן.

למידע נוסף: foundationone.co.il

מקור: 

Goodman, A.M. et al. (2017) Molecular Cancer Therapuetics. 16(11), 2598.