מעכבי החלבון PD-1 או הליגנד שלו, PD-L1 הדגימו יתרון קליני ניכר בגידולים רבים. לאחרונה נתגלה כי עומס המוטציות בגידול (דהיינו, מספר המוטציות לכל האזור המקודד בגנום של הגידול) הינו סמן ביולוגי מבטיח המנבא תגובה לטיפול. ממצא זה נתמך על ידי הפעילות הקלינית של טיפולים נוגדי PD-1 בגידולי המעי עם פגיעה במנגנון תיקון DNA, מסוג (MMR)יrepair mismatch. גידולים אלו הינם בעלי TMB גבוה לעומת גידולים ללא חוסר זה ומגיבים בצורה טובה יותר לטיפול עם מעכבי PD-1.

על מנת להעריך את הקשר בין TMB לשיעור התגובה האובייקטיבי (ORR), החוקרים בחנו את שיעור התגובה האובייקטיבית לטיפול נוגד PD-1 או PD-L1 כנגד TMB החציוני במספר רב של גידולים. החוקרים ביצעו סקירת ספרות מקיפה וזיהו 27 גידולים או תתי סוגים של גידולים עם מידע קיים לגבי התגובה לטיפול. עבור כל סוג גידול, הוערך שיעור התגובה מהמחקרים הגדולים ביותר שפורסמו ונבחן ORR. בעבודה נכללו מחקרים שבחנו מונותרפיה עם טיפולים נוגדי PD-1 או PD-L1 בלבד עם עשרה משתתפים לפחות שלא נבחרו לפי ביטוי PD-L1 בגידול. עומס המוטציות החציוני עבור כל גידול נלקח מבדיקת פרופיל גנומי מקיף שעברה תיקוף ובוצעה על ידי חברת Foundation Medicine.

החוקרים מצאו כי יש מתאם בין TMB ו-ORR לטיפול (p<0.001). מקדם מתאם של 0.74 מרמז כי 55% מהשונות בשיעור התגובה האובייקטיבי בגידולים השונים יכול להיות מוסבר על ידי עומס המוטציות. סוגים מסויימים של גידולים הינם בעלי תגובה טובה יותר מאשר נחזתה על ידי TMB (קרצינומה מסוג מרקל, למשל) וחלקם בעלי תגובה רעה מהמצופה (למשל סרטנים קולורקטליים עם מנגנון תיקון mismatch תקין). שיעורי התגובה הטובים מהמצופה עבור קרצינומות מרקל וגידולים נוספים הקשורים בזיהומים ויראליים מרמזים כי ההימצאות של אנטיגנים ויראליים על פני הגידולים גורמים לתגובה מוגברת לטיפולים נוגדי PD-1.

נוסחת המתאם הליניארית שחושבה הדגימה שיעור תגובה אובייקטיבי של 10*log(X)-0.7 כאשר X הינו מספר המוטציות הסומטיות המקודדות לכל מגה-בסיס של DNA. נוסחא זו יכולה לשמש להערכת שיעור התגובה האובייקטיבי בגידולים בהם טיפול נוגד PD-1 טרם נבדק. לדוגמא, החוקרים ציפו לשיעור תגובה משמעותי של כ-40% עבור קרצינומה של העור מסוג basal-cell וכ-20% עבור sarcomatoid carcinoma של הריאות על בסיס נטל מוטציות של 47.3 ו-7.2, בהתאמה.

אחת ממגבלות עבודה זו הינה שדגימות הסרטן שרוצפו לא זהות לדגימות הסרטן שעבורן הוערכה תגובה קלינית. גורמים רבים שונים משפיעים על התגובה קלינית אימונותרפיה אך ממצאי עבודה זו מדגישים את הקשר ההדוק בין TMB והפעילות של טיפולים נוגדי PD-1 במספר רב של גידולים.

בדיקת ריצוף גנומי ששימשה במחקר זה הינה בדיקה של חברת Foundation Medicine, המספקת את מדדי ה-TMB וה-MSI שמסייעים בניבוי יעילות התגובה לאימונותרפיה. חברת Foundation Medicine הינה היחידה שקיבלה לאחרונה אישור FDA לבדיקה גנומית מקיפה לאבחון והתאמת טיפול ממוקד בסרטן.

למידע נוסף: foundationone.co.il

מקור: 

Yarchoan, M. et al. (2017) NEJM