סוקרת: ד"ר טלי וישנה, פסיכיאטרית, מנהלת "הבית של טלי", מרכז אבחון, טיפול ושיקום

דיכאון מג'ורי הוא אחת הבעיות הקשות עמן מתמודדת הרפואה בדורנו. מדובר במחלה הגורמת סבל ניכר ופוגעת קשות בתפקוד של מיליוני אנשים ברחבי העולם. לרוע המזל, רק שליש מהמטופלים בדיכאון מג'ורי יגיעו לרמיסיה מלאה לאחר ניסיון טיפולי בתרופה אחת, ועל כן לאפשרויות הטיפוליות לאחר כישלון של תרופה אחת יש חשיבות רבה.

ה-STAR*D, מחקר שפורסם ב-2006, היה מחקר פורץ דרך בתחום הטיפול בדיכאון, בו נבדקה לראשונה יעילות של טיפול אנטי-דיכאוני במונחים של רמיסיה. המחקר בחן את אופציות הטיפול השונות (החלפה ואוגמנטציה) בקרב מטופלים המגיבים חלקית לקו טיפול קודם. המחקר הסתיים עם הממצא שקיים יתרון קל לאוגמנטציה על פני החלפת טיפול, אך ללא תוצאה חותכת וחד משמעית לגבי יתרון של תרופה מסוימת על פני אחרת.

אם רק שליש מהמטופלים מוצאים מענה טיפולי בקו הטיפול הראשון, וככל שמתקדמים בקווי הטיפול הסיכוי לרמיסיה יורד משמעותית הרי שנותר אחוז גבוה של מטופלים שאינם מתפקדים באופן מלא, סובלים מאיכות חיים ירודה ומהווים נטל כלכלי וטיפולי, ועל כן קיימת דחיפות לחפש פתרון אפקטיבי עבור קבוצה גדולה זו של מטופלים.

מחקר ה-VAST-D בא לבחון מה הגישה הטיפולית האפקטיבית למטופלים המגיבים חלקית לטיפול אנטי דיכאוני. מאמר שפורסם לאחרונה ב-JAMA (יולי 2017) מציג את תוצאות מחקר זה, ותוקף את בעיית הטיפול בדיכאון מזווית אחרת. המחקר למעשה בא להשלים את החוסרים במחקר ה-STAR*D. מטרת המחקר לבדוק מהו השלב הטיפולי האפקטיבי הבא. במחקר בדקו את האופציה של החלפת תרופה (switching) לעומת הוספת תרופה (Augmentation) לטיפול הקיים. מדד ההצלחה היה שיעור הרמיסיה בקרב מטופלים עם דיכאון מג'ורי שלא הגיבו לטיפול תרופתי אחר.

במחקר תוכננו שלוש זרועות פעילות, שתי זרועות של אוגמנטציה עם Bupropion או עם Aripiprazole מול זרוע של החלפת טיפול
ל-Bupropion. החוקרים בחרו דווקא את התרופות הללו מתוך הבנה שרוב התרופות בקווי הטיפול הראשונים הם מהקבוצות SSRI או SNRI ולכן הקו הטיפולי הבא צריך להיות של תרופה בעלת מנגנון פעולה אחר. Bupropion ו-Aripiprazole פועלות שתיהן במנגנון דופאמינרגי (בשילוב נוירוטרנסמיטורים אחרים). הבופרופיון פועל דרך הטרנספורטרים של דופאמין ושל נוראדרנלין, ואילו האריפיפרזול הוא אגוניסט חלקי של דופאמין וסרוטונין עם אפיניות גבוהה מאד לקולטן D3 במערכת המזולימבית. סיבה נוספת להכנסת אריפיפרזול, ב- STAR*D האנטיפסיכוטים השייכים לקבוצת הSDAי(Serotonin Dopamine Agonist/Antagonist) לא קיבלו כל התייחסות כיוון שלא היו מקובלים כטיפול אנטי דיכאוני בעת עריכת המחקר המקורי. כיום זו אופציה שכיחה כטיפול אנטי דיכאוני בארה"ב, ו-Aripiprazoleי(Ariply) הוכנסה לסל התרופות בישראל בהתוויה זו.

מעניין להתבונן בתרופות שקיבלו המטופלים בעת הכניסה למחקר. תרופות אלה מזכירות למדי את התפלגות הטיפולים התרופתיים לדיכאון המוכרים בארץ. רוב המטופלים טופלו בתרופות ממשפחת SSRI, והיתר קיבלו Duloxetine, Mirtazapine או Venlafaxine.

מבנה המחקר היה single-blind, בכל זרוע היו כ-500 מטופלים, סה"כ השתתפו במחקר 1,522 משתתפים. גודל המחקר הוא אחד מחוזקות המחקר.

המדד הראשי שנקבע על מנת להשוות בין החלופות השונות היה רמיסיה בשלב החריף (שנמדדה באמצעות ניקוד של 5 ומטה בשאלון 16 Item Quick Inventory Symptomatology Clinician Rated = QIDS-C16 בשני מפגשי מעקב רצופים). מדדים משניים שנקבעו היו תגובה בשלב החריף (שנמדדה בירידה של מעל 50% בניקוד בשאלון הנ"ל בשני מפגשי מעקב רצופים), וכן התייחסו לנשירה מטיפול. בנוסף נמדדה היעילות של הטיפול במדד של הישנות (relapse) בשלב המתמשך. המחקר נמשך 36 שבועות, מהן 12 שבועות בשלב החריף (Acute Phase), ו-24 שבועות בשלב המתמשך (Continuation Phase). משך המחקר הוא נקודת חוזק נוספת של המחקר: רוב המחקרים מסתפקים בבדיקה של יעילות הטיפול בשלב החריף בלבד, בעוד שבפועל המדד המשמעותי יותר הוא שמירת התגובה לאורך השלב המתמשך עד הגעה להחלמה מלאה.

במחקר השתתפו 1,522 מטופלים (85% גברים, שגילם הממוצע כ-54 שנים). כל המטופלים היו מטופלים שלא הגיבו לטיפול אנטי דכאוני אחד לפחות, לאחר פרק זמן סביר ומינון סביר של טיפול. קריטריונים אלה הופכים את המטופלים לכאלה שניתן למצוא בקליניקות באופן רגיל, ולכן תוצאות המחקר הן ישימות יחסית למטופלי אמת. במחקר הוחלט כי זמן סביר לטיפול עד לקביעה של כישלון טיפולי יהיה 6-8 שבועות, בשונה מזמן של שלושה חודשים שנחשב כזמן "קלאסי" לקביעת כישלון. שינוי תפיסתי זה הוא נכון בעיני, שכן הוא משקף בצורה טובה בהרבה את המצב בפועל, שכן רוב המטפלים אינם ממתינים זמן כה ארוך של חוסר תגובה לפני התערבות טיפולית נוספת.

עוד מעניין לציין בנוגע למטופלי המחקר, המטופלים כולם היו יוצאי הצבא האמריקאי ולכן שכיחות המטופלים שסבלו במקביל גם מהפרעה פוסט טראומטית היה גבוה יחסית (44% לעומת 17% באוכלוסייה רגילה)  זו גם הסיבה לשיעור הגבוה של גברים בקרב המשתתפים במחקר. כיוון שברוב האוכלוסיות, נשים סובלות יותר מדיכאון ביחס לגברים ועם שיעור נמוך של PTSD יש לקחת זאת בחשבון בנוגע לישימות התוצאות.

מעל מחצית (52%) המטופלים שטופלו בBupropion במחקר קיבלו מינון של 200 מ"ג פעמים ביום, זאת אומרת 400 מ"ג ביום. פיצול המינון הוביל לחוסר נוחות וככל הנראה גם העלה את שכיחות תופעות הלוואי. בקבוצת הAripiprazole רוב המטופלים טופלו במינון של 5 מ"ג עד 10 מ"ג פעם ביום (30% ו 30% בהתאמה).

שיעור הנשירה מהמחקר בגין חוסר יעילות וחוסר סבילות לתופעות לוואי היה גבוה יותר בקרב מטופלי Bupropion לעומת Aripiprazole.

שיעור תופעות הלוואי היה דומה בשלושת הקבוצות, אם כי התופעות עצמן היו שונות בתלות בתרופה. חרדה הייתה שכיחה יותר בקרב המטופלים בBupropion. בקרב המטופלים בAripiprazole, תופעות הלוואי כללו עייפות, אקטיזיה ועליה במשקל.

תוצאות המחקר העיקריות היו:

שיעורי הרמיסיה הכלליים היו כ-30%. נמצא כי אוגמנטציה הייתה עדיפה בהרבה על החלפת טיפול. הזרועות הפעילות של אוגמנטציה הראו שיפור משמעותי לעומת החלפת טיפול בכל המדדים שנבדקו.

כאשר השוו בין שתי זרועות האוגמנטציה Aripiprazole מול Bupropion נמצא יתרון לאוגמנטציה עם Aripiprazole, בשיעורי הרמיסיה (28.9% לעומת 26.9%) והבדל ניכר בשיעורי התגובה לטיפול (74.3% לעומת 65.6%). מדד CGI המודד חומרת סימפטומים, יעילות ושיפור, בשבוע ה-12 היה טוב יותר בקבוצת ה-Aripiprazole. יתרה מכך, אם מתבוננים על כלל מקבלי ה-Aripiprazole מול כלל מקבלי הBupropion, קיים יתרון ברור לקבוצת ה Aripiprazole, או במלים אחרות מטופלים רבים יותר הציגו שיפור סימפטומטי תחת טיפול זה. כמו כן מדד ה-NNTי(Number Needed to Treat) המשמש לבחינת יעילות של התערבות רפואית, היה טוב יותר בקבוצת ה-Aripiprazole.

לאוגמנטציה יש יתרונות רבים על החלפת טיפול, יעילות גבוהה יותר בזכות שילוב היעילות של התרופה הקודמת והחדשה, הרחבת ההשפעה של הטיפול דרך מנגנוני פעולה נוספים, היעדר תופעות גמילה, מהירות תגובה וחיסכון זמן טיטרציה.

תוצאות מחקר זה מצטרפות למחקרים נוספים המוכיחים את יתרונות האוגמנטציה כשלב הבא בטיפול בדיכאון. גם בדבר העורך הנלווה למחקר, ההמלצה היא להגיע לאוגמנטציה כבר בקו הטיפול השני ומציינים את הניסיון הטוב שיש בארה"ב עם הטיפול ב-Aripiprazole.

למחקר מספר חסרונות. ראשית, במחקר התמקדו במטופלים זכרים, ויש מקום לערוך מחקר דומה לנשים הסובלות מדיכאון, שכן אלה מהוות את הקבוצה המשמעותית יותר (מבחינה מספרית) בקרב הלוקים בדיכאון. בנוסף, על אף שמדובר בפערים משמעותיים סטטיסטית, לא מדובר בפערים אדירים מבחינה קלינית בין הקבוצות. ועדיין, לא ניתן להתעלם מיתרונו של הטיפול באוגמנטציה לעומת האופציה של החלפת טיפול במקרה של כשל טיפולי, ומיתרונו של Aripiprazole על Bupropion.

לאחר שנים שבהם הורגלנו לחשוב על יתרונות הטיפול במונותרפיה, נראה כי מחקר זה מציע שינוי מחשבתי ומעודד את האופציה של טיפול באוגמנטציה בשלב מוקדם יחסית, מבלי להעביר את המטופל דרך 2-3 אופציות של מונותרפיה בטרם מנסים שילובים תרופתיים.

בישראל, הצטבר ניסיון חיובי רב עם Aripiprazoleי(Ariply) כאוגמנטציה לטיפול אנטי דיכאוני, במיוחד לאחר הכנסת Ariply לסל התרופות בשנת 2016.

לסיכום, מחקר ה-VAST-D מלמד כי אוגמנטציה היא אופציה אפקטיבית למטופלים המגיבים חלקית לקו טיפול ראשון. המחקר הראה את היעילות לכל משך הזמן הנדרש (אקוטי ומתמשך) להשגת החלמה ותפקוד מלא ובפרט נמצאה יעילות לטיפול אוגמנטציה עם Aripiprazole.

מקור: 

Effects of Antidepressant Switching vs. Augmentation on Remission Among Patients With Major Depressive Disorder Unresponsive to Antidepressive Treatment. The VAST-D Randomized Clinical Trial.  Mohamed S, et al.  JAMA 2017; 318(2): 132-145.