זיהוי ואפיון מדויק של סוג וגנוטיפ הנגיף אצל חולי הפטיטיס Cי(HCV ) משפר את סיכויי הטיפול בהם, אבל כעת מתברר כתוצאה ממחקר ישראלי שהאפיון תלוי במוצאו הגיאוגרפי של המטופל. בדיקת דם משוכללת שבוצעה בחולים הפטיטיס C עם גנוטיפ 2, שלא הגיבו היטב לתרופות החדשות, העלתה כי למעשה הם נשאי נגיף מעורב - הכלאה (כימרה) של נגיף מגנוטיפ 1 עם גנוטיפ 2.

התגלית היא חלק ממחקר חדש שנעשה בישראל בשיתוף חוקרים מגרמניה ומאיטליה. פרטיו פורסמו לפני חודשים אחדים בכתב העת Journal of Hepatology.

נוכח חשיבות התגלית קיים "דוקטורס אונלי" שיחה מיוחדת על משמעותה עם אחד מחברי צוות המחקר, פרופ' אלי צוקרמן מהיחידה למחלות כבד במרכז הרפואי "כרמל" בחיפה ומהפקולטה לרפואה של הטכניון.

פרופ' אלי צוקרמן (צילום: פרטי)

"ידוע מכבר", אמר פרופ' צוקרמן, "כי לנגיף ההפטיטיס C כמה סוגים ותת-סוגים המכונים גנוטיפ. בהתאם לסוג ולגנוטיפ שמאופיין בבדיקת דם נקבע הטיפול שעל החולה לקבל. רוב חולי HCV בישראל הם מקרב יוצאי ברית המועצות לשעבר. גנוטיפ הנגיף שלהם אופייני ודומה מאוד לזה שמוצאים גם במדינות אחרות במזרח אירופה.

"הגנוטיפים ממוספרים מ-1 עד 6. בעלי גנוטיפ 1 בישראל מהווים 67% מכלל החולים. בעלי גנוטיפ 2 מהווים כ-8%, גנוטיפ 3 - 22% וגנוטיפ 4 כ-4-3%. הגנוטיפים 5 ו-6 הם מקרים נדירים, בודדים ולמעשה זניחים מבחינת אוכלוסיית החולים בארץ. בעלי גנוטיפ 4 הם במוצאם באפריקה (מצרים או אתיופיה).

"הגנוטיפים עצמם כבר נחלקים לתת-סוגים ולתת חלוקה זאת חשיבות רבה לגבי הטיפול שאותם חולים יקבלו במטרה לרפאם. כיום, הטיפול שהחולים מקבלים הוא פומי (כדורים לבליעה) בעוד שבעבר הם קיבלו את התרופות בזריקות תת-עוריות וטבליות. קיימת חשיבות גדולה בהתאמת הטיפול לגנוטיפ המדויק.

"לפני כ-3 שנים התחלנו בישראל לטפל בחולים בטיפול פומי בלבד באמצעות תרופות-משלב. קודם לכן הם היו מקבלים פעם בשבוע זריקות אינטרפרון בנוסף לטבליות ריבוירין - 6-4 טבליות ביום למשך 48-24 שבועות, כאמור בתלות בגנוטיפ.

"הטיפול בחולים עם גנוטיפ 1 נמשך 48 שבועות (כשנה) ושיעור ההצלחה הגיע אז ל-50%. חולים עם גנוטיפ 2 נחשבו, יחסית, לקלי טיפול - ולפיכך הטיפול גם היה קצר יותר ונמשך אצלם 24 שבועות, כחצי שנה. שיעורי ההצלחה בהם היו גבוהים מאד: 90-80%.

"במסגרת המחקרים הקליניים בטיפול פומי, הסתבר ששיעור משמעותי מהחולים עם גנוטיפ 2 לא הגיב באופן מפתיע לטיפול פומי מסוים שהיה אמור להיות יעיל מאוד.

"בבדיקת הרצף הגנטי של הנגיף בחולים אלה הסתבר, שהם נושאים נגיף מיוחד שהוא הכלאה בין שני סוגי גנוטיפים: גנוטיפ 1 ו-2. לאור עמידותו המיוחדת לטיפול כונה הנגיף Ninja virus.

"המקור לבלבול היתה בדיקת הדם לקביעת גנוטיפ הנגיף שהייתה נהוגה אז, שקבעה את סוג הנגיף על-פי צד אחד בלבד של הרצף הגנטי, ולכן הגנוטיפ שנקבע זוהה כגנוטיפ 2.

"שיטת בדיקה בטכנולוגיה מתקדמת יותר שנכנסה לשימוש לפני כשנתיים קובעת את הגנוטיפ על-פי זיהוי שני קצוות של הרצף הגנטי ולא מסתמכת על צד אחד. בשיטה זו, נגיפי ההכלאה שזוהו קודם לכן כגנוטיפ 1 מזוהים כעת כגנוטיפ מעורב 1 ו-2.

"כשעובדה זו פורסמה לראשונה עלה בדעתנו שייתכן ונגיפים שזוהו בעבר כגנוטיפ 2 ולא הגיבו עשויים להיות נגיפי 'נינג'ה'. בעזרת שותפי המחקר האחרים, ד"ר מירה ברק ודניאל רשא מהמעבדה המרכזית של "שירותי בריאות כללית" בנשר, החלטתי לבדוק את הרצף הגנטי כולו ולא רק את קצותיו בעזרת חוקרים מגרמניה. אכן, הסתבר שאותם נגיפים הם אכן נגיפי הכלאה, מה שהסביר את עמידותם לטיפול אנטי-ויראלי.

"בבדיקת הדם לאפיון הנגיף בטכנולוגיה החדישה יותר, נגיפים אלו אכן אופיינו כמעורבים (רקומביננטים). במעבדה לווירולוגיה מולקולרית בנשר נבדקו שוב דגימות של חולים שאובחנו כנשאי גנוטיפ 2 - והסתבר ש-25% הם נגיפי chimera, עובדה שהביאה לשינוי מוחלט בגישה הטיפולית עבורם.

"בהמשך העבודה, בשיתוף עם המעבדה בגרמניה, התברר כי החולים שלנו והחולים בגרמניה הם עם אותו גנוטיפ כימרי (1b/2k). לערך באותה תקופה פורסם מאמר בו דווח על כך ש'כימרות' אלו מצויות בשיעור גבוה בגיאורגיה (גרוזיה). לפתע התברר, כי כ-50% מכלל החולים אצלנו עם אותו גנוטיפ ייחודי, כימרי, הם אמנם מקרב יוצאי גיאורגיה. הגרמנים איבחנו עובדה זאת גם בקרב קבוצת מהגרים שהגיעה אליהם מאותו אזור גיאוגרפי בבריה"מ-לשעבר.

"בעקבות התגלית הזאת, אנחנו כבר משתמשים בשיטת הבדיקה והאפיון החדישה יותר, וכאשר מתקבלת תשובה כי מדובר בגנוטיפ מעורב 1 ו-2, הטיפול שהחולה מקבל הוא אחר. הוא יטופל על פי תשלובת תרופתית המתאימה לגנוטיפ 1 והיעילה גם לגנוטיפ 2, ולא כפי שנעשה קודם לכן. התוצאה היא שכל החולים שלא הגיבו קודם לכן לטיפול – מעתה מגיבים היטב".

לדברי פרופ' צוקרמן, "המסקנה העולה מהמחקר היא שהבעיה במחלה הזאת היא גם תלויה גיאוגרפית. עד כה לא הייתה מודעות להיבט הזה בעולם".

במאמר שפורסם ב-Journal of Hepatology, נכתב כי קיים מידע מועט, לגבי האפידמיולוגיה והשכיחות של זני HCV 1/2 רקומביננטיים, עובדה היכולה להוות אתגר לטיפול אנטי-ויראלי ישיר.

במאמר נכתב: "המחקר ביקש לזהות את האפידמיולוגיה והפילוגניות של זני HCV מגנוטיפ 1/2 ולעודד בחינת גנוטיפים, על מנת לבחור את הפרוטוקול הטיפולי שיניב את התגובה הוויראלית המיטבית.

"דגימות עוקבות מחולי HCV מגנוטיפ 2 מגרמניה, איטליה וישראל, עברו ריצוף מחודש באמצעות שיטת סנגר. לטובת המחקר בוצעה אנליזה ווירולוגית, אפידמיולוגית ופילוגנטית שכללה כימרות ידועות אחרות.

"אנליזת ריצוף של 442 דגימות HCV מגנוטיפ 2, הדגימה 61 כימרות [גנוטיפ 1b/2kי(59 דגימות), 1b/2a (דגימה בודדת) ו-1a/2b (דגימה בודדת)]. לא נצפו כימרות באיטליה - אך השכיחות שלהן הייתה 14% ו-25% בגרמניה ובישראל, בהתאמה.

טיפול בכימרה הוויראלית עם סופוסבוויר וריבווירין הוביל להישנות (relapse) הזיהום הנגיפי ב-25 מתוך 27 החולים (93%). כמעט כל החולים שקיבלו טיפול אנטי-ויראלי מבוסס גנוטיפ 1 (8 מתוך 9) או לאחר הישנות (13 מתוך 13) -החלימו מהזיהום הנגיפי הכרוני. רוב החולים עם כימרה 1b/2kי(88%) היו במקור מ-8 אזורים שונים בברית המועצות לשעבר. כל הכימרות הידועות מסוג 2k/1b הן בעלות אותה נקודת שבירה רקומביננטית ובונות צבר פילוגני בודד, בעוד שלשאר הכימרות יש פילוגניות אחרת.

"מסקנת החוקרים היא, כי HCV מסוג 1b/2k נגזר מאירוע רקומבינציה בודד שאירע ככל הנראה בברית המועצות לשעבר בעוד שכימרות אחרות הן ייחודיות והתפתחו באופן עצמאי. שכיחות גבוהה באופן יחסי נצפתה לאורך נתיבי ההגירה מאותם אזורים בבריה"מ-לשעבר לגרמניה ולישראל. במדינות עם הגירה מועטה מברית המועצות לשעבר השכיחות של כימרות 1b/2K צפויה להיות נמוכה. טיפול עם סופוסבוויר וריבווירין איננו מספק אך נדמה כי פרוטוקולים כנגד גנוטיפ 1 הם יעילים".

בתוך כך, מחקר ראשון מסוגו שנועד לאשר את העיקרון (Proof of Concept) לגבי הטיפול, החל בימים אלה בישראל והוא מבוצע במרכז הרפואי "העמק" בעפולה.

התכנית היא לגייס אליו בשלב הראשון 10 חולי הפטיטיס C (עד כה גויסו כבר שבעה ועוד שלושה נמצאים בשלבי ההכנה לקראת ועיבוד נתונים). את המחקר יובילו ד"ר חזאן ראווי מנהל יחידת הכבד במכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד ב"העמק" יחד עם פרופ' צוקרמן.

תוצאות ביניים, סיפר ד"ר ראווי ל"דוקטורס אונלי", הראו לנו כי הטיפול התרופתי שקיבלו החולים המשתתפים במחקר – כולם אובחנו עם אותו תת-סוג מאד ייחודי של הנגיף, אותו זן כימרי, אכן העלים אותו כליל, כבר באמצע תכנית הטיפול, כלומר לאחר 6 שבועות. "אבל המבחן המכריע לקביעת ההצלחה יהיה כאשר הנגיף לא יחזור גם לאחר 12 שבועות של טיפול", אמר ד"ר ראווי.

החולים שגויסו הם מכל אזורי הארץ, אבל כמעט כולם מיוצאי מדינות בריה"מ-לשעבר ובאופן ספציפי מגיאורגיה. חולה אחד או שניים, ציין ד"ר ראווי, נדבקו בנגיף בהיותם משתמשי סמים בהזרקה.

הטיפול התרופתי מבוסס של שילוב של שתי תרופות Exviera ו-Viekiras של חברת "אבווי". אלו תרופות שמיועדות לחולי HVC גנוטיפ 1 ו-4 אבל מאחר שאצל החולים שבניסוי הגנוטיפ 1 ו-2 התאחד התברר שאתר הקישור בנגיף עבור התרופה נמצא בכלל בחלק של הנגיף גנוטיפ 1b , אחרת מכפי שחשבו בעבר.

מה שמייחד את המחקר הקליני הזה הוא בהיותו הראשון אי פעם שבו נבנתה מראש תכנית טיפול עבור חולים אלו. התוצאות המלאות ודו"ח המחקר שגם ייחשף אז במלואו, יפורסם בכתב עת רפואי בינלאומי ויוצג בכנס – צפויות בעוד כחצי שנה.