למרות ההתקדמות הגדולה בטיפול הרפואי, מחלות קרדיווסקולריות טרשתיות (ASCVD) הן עדיין גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי (1).

במאמר קונצנזוס חשוב של האגודה האירופאית לטרשת עורקים, שפורסם באפריל 2017, המסכם מאות מחקרים, הראו המחברים כי אחד מגורמי הסיכון החשובים ביותר להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות טרשתיות הוא חשיפה מצטברת לרמות LDL גבוהות בדם. בנוסף, הראו כי ככל שמורידים יותר את החשיפה המצטברת לרמות LDL גבוהות בדם מקטינים יותר את הסיכון של המטופלים ללקות בארועים קרדיווסקולריים חמורים עקב טרשת עורקים (כגון: אוטם שריר הלב ושבץ איסכמי) (2). מכך אפשר להסיק כי ככל שמקדימים להוריד את רמות ה-LDL, וככל שמצליחים להגיע לרמות LDL נמוכות יותר, התועלת למטופל, מבחינת הורדת הסיכון ללקות בארועים קריווסקולריים חמורים, גדולה יותר.

יש לציין כי רפואה מונעת הכוללת אורח חיים בריא (פעילות גופנית קבועה, תזונה נכונה, הפסקת עישון, איזון לחץ הדם והורדת משקל) וטיפולים יעילים יביאו גם לחיסכון למערכת הבריאות ולמדינה המשקיעה הון עתק בטיפול בנזקי הLDL. לתרופות ממשפחת הסטטינים מקום חשוב ביותר במניעה ובטיפול מחלות קרדיווסקולריות טרשתיות. סטטינים הוכחו כיעילים בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם אוטם שריר הלב, כולל ירידה בשיעור האוטמים החוזרים בשריר הלב, ירידה בצורך בניתוח מעקפים כליליים, ירידה בצורך בביצוע צנתורים, ירידה בשיעור השבץ המוחי וכן בתמותה קרדיווסקולרית ובתמותה הכוללת.

בספטמבר 2016 פורסם מאמר סקירה בעיתון ה-Lancet היוקרתי של חוקרים מאוקספורד שסיכמו את כל המחקרים הקליניים הפרוספקטיבים וכפולי סמיות (סטטינים לעומת פלצבו). החוקרים מצאו שמתן סטטינים לעומת פלצבו מפחית את הסכנה לאירוע קרדיווסקולרי חמור. כמו כן, התועלת של הסטטינים עולה ככל שנוטלים אותם לשנים רבות יותר. עם זאת, מתן ארוך טווח כרוך בסיכון, אמנם נמוך, של כאבי שרירים ("מיופתיה"), סוכרת ושבץ מוחי על רקע דימום. המחברים מציינים שטיפול בסטטינים ל-10,000 חולים למשך 5 שנים עלול לגרום ל-5 מקרים של כאבי שרירים, 50-100 מקרים חדשים של סוכרת ול-5-10 מקרים של שבץ מוחי בשל דימום מוחי (3).

תפקידנו כרופאים לאתר ולטפל בחולים עם שומני דם גבוהים, לוודא שהטיפול שאנו נותנים מביא את שומני הדם לרמות המומלצות ע"י האיגודים המקצועיים ולעקוב ולוודא שאין תופעות לוואי לטיפולים. עלינו כרופאים לתחקר היטב את החולים שנוטלים סטטינים ולברר האם אכן כאבי השרירים נובעים מהטיפול בסטטינים או לא קשורים לטיפול. למשל, ניתן גם להפסיק לשבוע שבועיים ולראות אם הכאבים חולפים, להחזיר את הטיפול בסטטינים ולבדוק אם התופעות חוזרות.

למרות יעילות הסטטינים, סקר EUROASPIRE IV שנערך באירופה הראה כי 79% מהטופלים שכבר לקו בהתקף לב או שבץ ונמצאים בסיכון הגבוה ביותר ללקות בארועים חמורים נוספים (מניעה שניונית), לא מצליחים להגיע ליעד המומלץ של LDL בדם (4).

בשנים האחרונות נכנסו לעולם הטיפול בכולסטרול תרופות חדשות המעכבות את החלבון PCSK9 ובכך מאפשרות לרצפטורים שעל תא הכבד לקלוט חלקיקי כולסטרול רבים יותר ובכך להוריד את רמות ה-LDL בזרם הדם. תרופות אלו, רפאטה (אבולוקומאב) ופרלואנט הוכיחו במספר רב של מחקרים את יעילותם בהורדת רמות ה-LDL. אך אנו כרופאים כמובן שציפינו גם לראות ירידה בסיכון ובהישנות של אירועים קרדיווסקולארים.

ואכן בחודש מרץ 2017 קיבלנו תשובה לשאלה זו עם פרסום תוצאות מחקר FOURIER של תרופת הרפאטה בו זמנית בפתיחת הכנס הקרדיולוגי האמריקאי בוושינגטון בירת ארה"ב ובעיתון היוקרתי New England Journal of Medicineי(5) שהוכיח ירידה משמעותית בתחלואה הקרדיווסקולארית מעבר לירידה ברמות ה-LDL ולא פחות חשוב מכך, הודות למחקר זה חל מפנה משמעותי בהבנה עד כמה ניתן ורצוי להוריד את ה-LDL בחולים לאחר אירוע קרדיווסקולארי.

FOURIER הינו מחקר בינלאומי רחב היקף, פרוספקטיבי, רנדומלי, כפול סמיות ומבוקר עם פלצבו שמומן ע"י חברת AMGEN, נוהל ע"י חוקרים מובילים מבוסטון (קבוצת TIMI) וכלל מרכזים מישראל ומהעולם. במחקר השתתפו למעלה מ-27,000 חולים, מתוכם מאות חולים מישראל, עם עדות קלינית למחלה קרדיווסקולרית טרשתית יציבה (כלומר, לקו בעבר באוטם שריר הלב, בשבץ איסכמי ובמחלת עורקים היקפית סימפטומטית), הנמצאים בסיכון גבוה לאירועים קרדיווסקולריים חמורים נוספים, ואשר למרות קבלת טיפול אופטימאלי להורדת רמות LDL (סטטינים ואיזיטרול) רמות ה-LDL שלהם היו מעל 70 מ"ג/ד"ל.

במחקר ה-FOURIER בדקו החוקרים האם הוספה של רפאטה (אבולוקומאב) לטיפול אופטימאלי להורדת רמות LDL (סטטינים ואיזיטרול) תוביל מעבר לירידה משמעותית בערכי LDL גם להורדה משמעותית בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חמורים. המטופלים חולקו באופן אקראי לקבלת רפאטה במתן תת עורי במינון של 140 מ"ג מידי שבועיים או במינון 420 מ"ג פעם בחודש, או פלצבו במתן תת עורי מידי שבועיים או פעם בחודש. משך המעקב החציוני אחר המשתתפים היה 2.2 שנים. לאחר 48 שבועות, בקבוצת הטיפול ברפאטה הירידה הממוצעת בערכי LDL ביחס לקבוצת הפלצבו הייתה 59% (מערך חציוני התחלתי של 92 mg/dL ל-30 mg/dL). ירידה זו בערכי ה LDL נשמרה בצורה יציבה לאורך כל המחקר. בהשוואה לפלצבו, טיפול ברפאטה הפחית ב-15% את הסיכון ליעד המחקר הראשוני המשולב, שהוגדר כזמן עד לאחד מחמשת האירועים הבאים: מוות כתוצאה מאירוע קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ איסכמי, אשפוז בשל תעוקת חזה לא יציבה וצנתור.

בנוסף, בהשוואה לפלצבו, טיפול באבולוקומאב הפחית ב-20% את הסיכון ליעד המחקר השניוני המשולב, שהוגדר כזמן עד לאחד משלושת האירועים הבאים: מוות כתוצאה מאירוע קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב ושבץ איסכמי. בחינת המרכיבים של יעד המחקר הראשוני המשולב הראתה כי הוספה של רפאטה לטיפול מביאה להורדה משמעותית בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חמורים: 27% אוטם שריר הלב, 21% באירועים של שבץ מוחי ו-22% בצנתורים. הירידה נצפתה כבר לאחר שישה חודשים של טיפול במסגרת המחקר, ונמצא כי ההשפעה אף גדלה לאורך זמן, כאשר הורדת הסיכון ללקות באירועי אוטם שריר הלב ושבץ מוחי והסיכון למות מאירועים אלו גדלה בצורה משמעותית מ-19% בשנה הראשונה ל-33% לאחר השנה הראשונה.

למרות הירידה המשמעותית ב-LDL לא היה הבדל משמעותי בתופעות הלוואי (כולל תגובות אלרגיות, כאבי שרירים, מקרי סוכרת חדשים, הפרעה בתפקודי כבד, עליה באנזים CPK, דמנציה) בין החולים שקיבלו רפאטה לבין אלה שקיבלו פלצבו. בנוסף חשוב לציין כי, לאורך כל המחקר לא נמצא התפתחות של נוגדנים מנטרלים.

למגינת ליבם של "רואי שחורות" ,שהופיעו בכל הרשתות החברתיות וזרעו פחד בפני האפשרות של הפרעות מנטליות בנוכחות רמות נמוכות של LDL, מחקר ה-FOURIER סיפק עדויות המחזקות משמעותית את המצדדים בבטיחות של רמות LDL נמוכות.

מחקר ה-FOURIER שהציג את יעילותה ובטיחותה של התרופת רפאטה, מחזק פעם נוספת את הטענה המרכזית שלנו הקרדיולוגים כי ככל שנוריד את רמות ה-LDL לעבר היעד של 70 מ"ג/דצ"ל ואף מעבר לכך ירד במקביל גם הסיכון לתחלואה קרדיווסקולארית נוספת של מטופלינו.

יש לזכור שרפאטה ניתנה במהלך מחקר ה-FOURIER כשהחולים היו על טיפול מקסימלי/אופטימלי בסטטינים עם או ללא שילוב של איזטרול. מכאן יש להדגיש שחולים אשר מטופלים ברפאטה אין להפסיק את השימוש בסטטינים, אלא להוסיפו לסטטינים.

אין ספק שאנו בפתחו של עידן חדש באפשריות הטיפול בחולים שלנו המאפשרות לנו כיום הגעה ליעד הטיפולי ואף נמוך מכך ברבים ממטופלינו.
תרופת הרפאטה הוכללה בסל התרופות עבור חולים הסובלים מהיפרלפדמיה משפחתית הומוזיגוטית ובנוסף כיום ניתן לקבל את תרופות אלו ממשפחת מעכבי PCSK9 גם דרך הביטוחים המשלימים של כל קופות החולים ודרך הביטוחים הפרטיים עבור חולים בסיכון גבוה. תרופות אלו הוגשו להרחבת ההתוויה לקראת עדכון סל התרופות הקרוב בתקווה שחולים נוספים יוכלו ליהנות משימוש בתרופות אלו.

(*) הכותב הינו קרדיולוג בכיר, מנהל היחידה למחקרים קליניים, מרכז הלב ע"ש לב לבייב, מרכז רפואי שיבא, תל השומר וחבר נבחר בנוקליאוס של קבוצת העבודה של טרשת העורקים וביולוגיה של כלי הדם באיגוד הקרדיולוגי האירופי.

מקורות:

1. World Health Organization. World health statistics 2015. 2015.
2. Ference BA, et al. [published online ahead of print April 24, 2017]. Eur Heart J. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.
3. Collins, Rory et al. "Interpretation Of The Evidence For The Efficacy And Safety Of Statin Therapy." The Lancet 388.10059 (2016): 2532-2561.
4. Kotseva, Kornelia et al. "EUROASPIRE IV: A European Society Of Cardiology Survey On The Lifestyle, Risk Factor And Therapeutic Management Of Coronary Patients From 24 European Countries." European Journal of Preventive Cardiology 23.6 (2015): 636-648.
5. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. Advance online publication, March 17, 2017.
doi: 10.1056/NEJMoa1615664

For full details, please refer to the PI as approved by the IL MoH