פרופ' יוסף רוזנמן - המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי "וולפסון".

הקדמה
כ-20% מהאירועים המוחיים הינם על רקע תסחיף בחולים עם פרפור פרוזדורים. אירוע מוחי על רקע תסחיף מסוג זה קשור בתחלואה ותמותה קשים. טיפול באמצעות וורפארין (קומדין) יעיל מאד במניעת התסחיפים אך הינו מאוד לא נח לשימוש, מחייב בדיקות חוזרות לקביעת המינון המתאים וקשור כמובן בשיעור לא נמוך של סיבוכי דמם.

לאור המגבלות של קומדין פותחו תחליפים מתוך כוונה לשחזר את היעילות המוכחת של קומדין ולאפשר שימוש נח יותר שאינו מחייב בדיקות דם לקביעת המינון. תרופות אלה המוגדרות בשם הכולל (Non vitamin K antagonist oral anticoagulantי) NOAC (פרדקסה, קסרלטו ואליקוויס-נמצאים בשימוש בארץ, ואדוקסבן), נבדקו בארבעה מחקרים מבוקרים שכללו עשרות אלפי חולים מתוך כוונה להראות שהם אינם נחותים מהקומדין ביעילותם (מניעת אירוע מוחי או תסחיף סיסטמי) ובטיחותם (דמם משמעותי).

במטה-אנליזה שכללה את ארבעת המחקרים והתפרסמה ב"לנסט" ב-2014 נמצא (תמונה 1) שהשימוש ב-NOAC קשור בירידה של כ-50% בסיבוך הקשה של דמם מוחי וירידה של כ-10% בתמותה. הייתה גם נטייה לשיעורים נמוכים יותר של אירוע מוחי איסכמי ודמם משמעותי (על גבול המשמעות הסטטיסטית). לאור מידע זה, ההמלצה המקובלת הנוכחית היא להעדיף את ה-NOAC על הקומדין במרבית החולים עם פרפור פרוזדורים.

תמונה 1

מחקרי החיים האמיתיים (Real Life Data)
NOAC בהשוואה לקומדין: התרופה הראשונה מה-NOAC שנכנסה לשימוש הינה פרדקסה. מיד לאחר כניסתה לשימוש החלו להתקבל ב-FDA (וגם בגופים רגולטוריים במדינות אחרות) דיווחים על תופעות לוואי קשות (דמם חמור ותמותה) על רקע שימוש בתרופה. ה-FDA החליט לבחון את הנושא על מנת לשלול את האפשרות שהתוצאות המצוינות המתקבלות במחקרים המבוקרים (RCT) אינן משקפות את המציאות במתן תרופה שלא במסגרת המבוקרת של המחקר.

ה-FDA השתמש במאגר נתונים אלקטרוני שכלל 134,000 רשומות והתוצאות פורסמו בשנת 2015 בעיתון circulation. בתמונה 2 מתוארת השוואה בין חולים שטופלו בקומדין לאלה שטופלו בפרדקסה. החלק העליון מתייחס למאגר הנתונים הממוחשב (נתוני החיים האמיתיים) והחלק התחתון מתאר את התוצאות של RELY (המחקר המבוקר שהשווה פרדקסה לקומדין) וניתן לראות שהתוצאות מהחיים האמיתיים משחזרות בצורה מושלמת את תוצאות המחקר המבוקר בכל הקשור לירידה בתמותה, ירידה בשיעור הארועים המוחיים, ירידה דרמטית בדמם מוחי אך במקביל עלייה משמעותית בדמם ממערכת העיכול בשימוש בפרדקסה בהשוואה לקומדין.

מחקרים דומים (אם כי לא בהיקף זה) נערכו גם לגבי קסרלטו ואליקויס והמסקנה היא, שלמרות שימוש נרחב ומבוקר פחות היתרון של NOAC על קומדין בכל הקשור לבטיחות הטיפול ויעילותו נשמר גם בחיים האמיתיים.

תמונה 2

השוואה בין ה NOAC’s
אחרי שהתקבלה החלטה להשתמש ב-NOAC על הרופא להחליט באיזה מבין ארבעת התכשירים (שלושה בישראל) לבחור לצורך טיפול בחולה המסוים. יש ספרות ענפה של השוואות בלתי ישירות בין ארבעה התרופות המבוססת על תוצאות ארבעת המחקרים המבוקרים. קיימת מגבלה קשה בהסקת מסקנות מהשוואות אלה לאור העובדה שהמחקרים המבוקרים נבדלו במבנה ושיטות המחקר, אוכלוסית החולים וצורת המעקב ועל כן חובה עלינו להיות זהירים מהסקת מסקנות על בסיס השוואות מסוג זה.

נתוני החיים האמיתיים יכולים לעזור גם בשאלה זאת ואכן יש ריבוי מחקרים המבוססים גם הם על מאגרי נתונים אלקטרוניים גדולים. בעבודה שהתפרסמה בעיתון CHEST על ידי חוקרי קליניקת מאיו בארה"ב נערכו 3 השוואות: פרדקסה מול קסרלטו (כ-30,000 חולים), אליקוויס מול פרדקסה (כ-13,000 חולים), אליקויס מול קסרלטו (כ-13,000 חולים).

מאפייני הבסיס של החולים הושוו בטכניקה של propensity matching על בסיס 19 משתנים רלוונטיים. המסקנות שהטיפולים אינם נבדלים ביעילותם למניעת אירוע מוחי אך שונים מבחינת הדמם כשהסיכון הנמוך ביותר הוא עם אליקויס, והוא עולה בהדרגה עם פרדקסה  וקסרלטו (תמונה 3).

תמונה 3

בעבודה אחרת של קבוצת חוקרים זו נבדקה הסבילות לטיפול ב-NOAC בהשוואה לקומדין. נמצא שאחוז גבוה מן המטופלים אינם מתמידים בטיפול בצורה מספקת. הנתונים הגרועים ביותר הם לקומדין והטובים ביותר לאליקויס (תמונה 4).

תמונה 4

הצמדות למינון מומלץ
מנתונים מן החיים האמיתיים מסתבר שלא תמיד נצמדים הרופאים למינון המומלץ של NOAC ומפחיתים את המינון שלא בהתאם להמלצות היצרן על מנת להקטין את הסיכון לדמם. בסקר שנערך לאחרונה בארה"ב מסתבר שכ-20% מן המרשמים הם למינון מופחת-מעבר למצופה על בסיס ההמלצות הרפואיות. בעבודה שהוצגה לאחרונה על ידי קבוצת החוקרים מקליניקת מיו נבדקה השפעת הורדת מינון (שלא על פי ההנחיות) על יעילות הטיפול. נמצא בעבודה זאת שהפחתת מינון של אליקויס (50% הפחתה) היתה קשורה בעליית הסיכון לאירוע מוחי.

לא נצפתה עליה משמעותית בסיכון לאירוע מוחי בהקשר להפחתת מינון קסרלטו ופרדקסה.

ראוי להבהיר שחשוב להיות זהירים מהסקת מסקנות פסקניות ממחקרים המבוססים על נתוני החיים האמיתיים. העדר החלוקה האקראית, המאפיינת את המחקרים המבוקרים, גורמת לכך שקיימים הבדלים משמעותיים בין אוכלוסיות החולים המטופלים בתכשירי ה-NOAC השונים ו/או קומדין.

בנסיבות אלה, ייתכן שההבדלים הנצפים במחקרים נובעים מאוכלוסיות החולים השונות ולא מהבדלים בבטיחותם ויעילותם של התכשירים השונים. בכל מחקרי החיים האמיתיים משתמשים בשיטות סטטיסטיות מתוחכמות על מנת לפצות על ההבדלים בין האוכלוסיות אך קיימת האפשרות שקיימים משתנים שלא נמדדו ולא ניתן לפצות עבורם ודווקא משתנים אלה אחראים להבדלים בתוצאות.

מכל מקום, כאשר התמונה המצטיירת מן ההשוואות הלא ישירות מן המחקרים המבוקרים תואמת את התוצאות ממחקרי החיים האמיתיים הסבירות היא גבוהה שהתוצאות משקפות הבדלים אמיתיים בין הטיפולים התרופתיים השונים.

סיכום ומסקנות
על בסיס המחקרים המבוקרים והנסיון מהחיים האמיתיים ברור שהטיפול ב-NOAC נח יעיל ובטוח יותר בהשוואה לקומדין במרבית החולים עם פרפור פרוזדדורים ועל כן הוא הטיפול המומלץ. בחירת התרופה לחולה המסוים חייבת לקחת בחשבון את מאפייני החולה (גיל, תפקוד כלייתי, סיכון לדמם, סיכון לארוע מוחי, הענות לטיפול וכד') ולהתאים את התרופה והמינון תוך התייחסות לתוצאות המחקרים המבוקרים וההשוואות מן החיים האמיתיים.