מחקרים

חסימת ציקלופילין D מורידה את לחץ הדם

חסימה גנטית או תרופתית של ציקלופילין D בעכברים הביאה להפיכת הפעולה המשולבת של אנגיוטנסין II וציטוקינים דלקתיים - לירידה בלחץ הדם, הרפיית כלי דם והפחתת העקה החמצונית בתאי האנדותל

05.05.2016, 10:36
אינטרלוקין, חלבון (צילום: אילוסטרציה)

נוכחות מולקולות מחמצנות (superoxide -O͘2) ותהליך דלקתי בכלי הדם תורמים להתפתחות יתר לחץ דם (יל"ד). המיטוכונדריה היא מקור חשוב ל-O͘2-, אך מנגנון הוויסות של ה-O͘2-המיטוכונדריאלי והפוטנציאל של יל"ד להזיק למיטוכונדריה עדיין אינם ברורים.

אנגיוטנסין II וציטוקינים דלקתיים, כגון אינטרלויקין 17A ו-TNF-αי(tumor necrosis factor-α) תורמים רבות להתפתחות יל"ד.

השערת החוקרים היתה כי בנוכחות יל"ד, אנגיוטנסין II וציטוקינים משרים יחד יצירת O͘2-מיטוכונדריאלי, אשר תלויה בציקלופילין Dי(cyclophilin D – CypD). החוקרים בחנו אם חסימת CypD מפחית את העקה החמצונית באנדותל (endothelial oxidative stress) ומורידה את לחץ הדם.

במסגרת המחקר עלה, כי מחסור ב-CypD בקרב עכברים עם מוטציה מסוג CypD−/− מונעת ייצור מוגבר של O͘2-מיטוכונדריאלי בעכברים שטופלו עם אנגיוטנסין II, מורידה את לחץ הדם ב-20 מ"מ/כספית ומשפרת את יכולת הרפיית כלי הדם, בהשוואה לעכברי C57Bl/6J ללא מוטציה (wild-type) בגן ל-CypD.

טיפול בעכברים עם יל"ד עם חוסם CypD ספציפי, סנגליפרין Aי (Sanglifehrin A), הביא לירידה בלחץ הדם ב-28 מ"מ/כספית, חסימת ייצור O͘2-מיטוכונדריאלי בכ-40% ושיפור ביכולת הרפיית כלי הדם.

יל"ד שהושרה על ידי אנגיוטנסין II נקשר עם הפעלת תגובת חמצון-חיזור (redox activation) של CypD על ידי S-glutathionylation, וביטוי של קטלאז, אנזים המפרק מי חמצן (H2O2), הביא לחסימת S-glutathionylation של CypD, מניעת גירוי של O͘2-מיטוכונדריאלי וירידה בלחץ הדם.

התפקוד המשולב של אנגיוטנסין II וציטוקינים אושרר על ידי גירוי הגבוה פי 3 של O͘2-מיטוכונדריאלי בתרבית תאי אנדותל, והפרעה בהרפיית אבי עורקים, שטופלו בשילוב של אנגיוטנסין II, אינטרלויקין 17A ו-TNF-α, אשר נמנע על ידי מחסור ב-CypD או ביטוי של האנזימים המיטוכונדריאליים SOD2י(Superoxide Dismutase 2) וקטלאז.

מחקר זה מצא, כי ל-CypD יש תפקיד חדש בהתפתחות יל"ד, והראה כי טיפול ייעודי ב-CypD הביא לירידה ב-O͘2-המיטוכונדריאלי, שיפור בהרפיית כלי הדם וירידה בלחץ הדם.

מקור:
Hana A. Itani, Anna E. Dikalova, William G. McMaster, Rafal R. Nazarewicz,Alfiya T. Bikineyeva, David G. Harrison, and Sergey I. Dikalov. Mitochondrial Cyclophilin D in Vascular Oxidative Stress and Hypertension. Hypertension 2016; first published on April 11 2016 asdoi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.07085 

נושאים קשורים:  מחקרים,  מולקולות מחמצנות,  superoxide,  O͘2-,  דלקת,  יתר לחץ דם,  מיטוכונדריה,  O͘2-מיטוכונדריאלי,  אנגיוטנסין II,  ציטוקינים דלקתיים,  אינטרלויקין 17A,  TNF-α,  ציקלופילין D,  cyclophilin D,  עקה חמצונית,  סנגליפרין A,  Sanglifehrin A,  חמצון-חיזור,  קטלאז,  הרפיית כלי דם,  ירידה בלחץ הדם
תגובות