מחקרים

וורטיוקסטין (Vortioxetine) - תרופה חדשה מולטימודלית עם השפעה רחבה על קולטנים במוח

בחלקה השני של הסקירה על התרופה Vortioxetine נתרכז ביחסי הגומלין הקיימים בין המערכת הסרוטונרגית לבין מערכות נוספות של נוירוטרנסמיטרים במוח: GABA glutamate ,dopamine, norepinephrine, acetylcholine ו-histamine.

סינפסה, סרוטונין (צילום: אילוסטרציה)
סינפסה, קולטנים במוח (צילום: אילוסטרציה)

Vortioxetine: A new Multimodal compound with)
(Effects on Multiple Neurotransmiters

בחלקה השני של הסקירה על התרופה וורטיוקסטין (המתבססת אף היא על מאמרים של פרופ' ס. סטאל) נתרכז בסוגיית יחסי הגומלין הקיימים בין המערכת הסרוטונרגית לבין מערכות נוספות של נוירוטרנסמיטרים במוח כמו:
,GABA glutamate ,dopamine, norepinephrine, acetylcholine ו-histamine.

כפי שכתבנו בסקירה הראשונה, vortioxetine הינה דוגמה לתרופה מולטימודלית שפועלת בו זמנית על 3 מנגנונים של המערכת הסרוטונרגית. ואלו הם:

1. חסימה של הקליטה החוזרת של סרוטונין דרך השפעתה על הטרנספורטר של סרוטונין (SERT).
2. הפעלה של מספר קולטנים שקשורים לחלבון התאי-G (אגוניסט של הקולטן 5HT1A, אגוניסט חלקי של הקולטן 5HT1B, ואנטגוניסט של הקולטנים 5HT1D ו 5HT7).
3. ירידה בפעילות של התעלה היונית הקשורה לקולטן 5HT3.

מה הוא המנגנון דרכו המערכת הסרוטונרגית משפיעה על GABA ו-glutamate?

בסקירה הקודמת ציינתי שהחיבוריות הנוירונלית במוח מתקיימת בשתי רמות. אחת היא הרמה של המעגל המקומי (microcircuit) שמתקיימת דרך החיבור של התא הפרה סינפטי לחלקים הפוסט סינפטיים. הרמה השנייה, רחבה וארוכה יותר, נקראת "המעגל הרחב" (macrocircuit), שמורכב מאקסונים שמחברים, במקרה של המערכת הסרוטונרגית, בין הגרעינים של התאים הסרוטונרגיים ב-midbrain raphe לבין אזורים בקורטקס הפרה פרונטלי וההיפוקמפוס.

האקסונים בונים מערכת של "כבישים אלקטרוכימיים במוח" בשם Human Connectome, שמאפשרת אינטראקציה דינאמית בין האזורים השונים של המוח ובין הנוירוטרנסמיטרים השונים שפעילים באזורים האלו. בחלקים מסוימים של המוח, כמו בהיפוקמפוס והקורטקס הפרה פרונטלי, קיים ריכוז גבוה של המסלולים הללו, לכן הם נקראים נודס (nodes).

תרופה עם השפעה מולטימודלית, כמו ה-vortioxetine, יכולה להפעיל בו בזמן את המעגלים המקומיים וגם את הרחבים יותר, דרך השפעותיה בתוך הנודס.

ממצאים של מחקר בחיות מעבדה מראים, שהפעילות המעורבת של המערכת הסרוטונרגית, כפי שתוארה קודם לכן, מובילה לעליה בפעילות של התאים הפירמידליים הגלוטמטרגיים בקורטקס הפרה פרונטלי וההיפוקמפוס, ולירידה בפעילות של האינטרנוירונס (interneurons) הגבה-ארגים באותם האזורים (דרך השפעות על הקליטה חוזרת של סרוטונין והפעלה של קולטנים 5HT1A, 5HT1B ו-5HT3). התוצאה הסופית של פעילות זו הינה עלייה בהפרשה של הגלוטמט וירידה של ההפרשה של גאבה.

המעגל הנוירוביולוגי בין סרוטונין וגלוטמט נסגר כאשר סיבים גלוטמטרגיים שחוזרים מהתאים הפירמידליים בפרונטל קורטקס לתאים הסרוטונרגיים של הרפה (midbrain raphe) עושים מודולציה של הקולטנים של סרוטונים ע"י הפרשה ישירה של גלוטמט על התאים הסרוטונרגיים.

מה הוא המנגנון דרכו המערכת הסרוטונרגית משפיעה על הקולטנים של acetylcholine, dopamine, norepinephrine ו-histamine?

הפעילות הסרוטונרגית בקורטקס הפרונטלי ובהיפוקמפוס, במיוחד דרך הקולטנים 5HT1A, מובילה גם לעלייה בהפרשת acetylcoline ו- norepinephrine באזורים האלו. הפרשה זו היא גם תוצאה של הירידה בפעילות הישירה של GABA (שמושפעת עקב הפעילות של vortioxetine).

ממצאים ראשוניים נוספים מראים שהפעלה של קולטנים סרוטונרגיים בתאים דופמינריים והיסטמינרגיים (קולטנים שנקראים heteroreceptors), יכולה להסביר איך vortioxetine גורמת להפרשה של הנוירוטרנסמיטרים הנוספים dopamine ו-histamine.

קיים שוני משמעותי בפעילות של vortioxetine לזו של תרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI . תרופות ה-SSRI הרגילות חוסמות את הקליטה החוזרת של הסרוטונין וכך גורמות לעלייה בהפרשה של GABA. הפעילות הגבא-ארגית מעכבת את ההפרשה של acetylcholine ושל norepinephrine.

לעומת זאת, vortioxetine אמנם חוסמת את הטרנספורטר של סרוטונין (אבל באופן יחסי פחות מכפי שכתבנו בחלק הראשון של הסקירה), אבל גורמת לירידה בהפרשה של ה-GABA ולעלייה ברמות של אצטילקולין ונוראדרנלין עקב הפעילות החוסמת של הקולטן 5-HT3 .

מה המשמעות הקלינית של הפעילות הנוירוביולוגית של וורטיקסטין?

בסקירה על הפעילות של ה-vortioxetine הדגשנו את הממצאים שתומכים בפעילות הרחבה של התרופה על המערכת הסרוטונרגתית וכתוצאה מכך על הפעילות של הקולטנים הנוספים GABA, glutamate, acetylcholine, dopamine, ו-histamine. בנוסף, הדגשנו את הנקודה שההשפעה הרחבה הזאת היא תולדה של פעילות על המעגלים המקומיים וגם עקב ופעילות נרחבת יותר דרך הקונקטום.

במצבים פסיכיאטריים רבים מייחסים הפרעות בחיבוריות (connectome) חשיבות פתופיזיולית רחבה. בדיכאון ישנם סימפטומים רבים כולל סימפטומים רגשיים קוגניטיביים, סומטיים, ועוד. מחקרים חדשים מזהים הפרעות בקונקטום החלק מהפטופיזיולוגיה של הדיכאון. תרופות דוגמת vortioxetine שמשפיעות על הפרשה של מספר נוירוטרנסמיטרים באזורים שונים של המוח, יכולות להוביל להטבה של הסימפטומים המופיעים בעקבות פעילות לא סדירה של מספר אזורים במוח.

ממצאים מעניינים שנובעים מהניסיון הקליני עם תרופה זו, מראים שתפקודים קוגניטיביים משתפרים ללא קשר עם ההטבה בסימפטומים של הדיכאון.

השפעה חיובית זו נובעת, קרוב לוודאי, מהשינויים בהפרשה של הקולטנים הנוספים שהזכרנו קודם. נוירוטרנסמיטרים אלו מגבירים את ה-long-term potentiation ואת הפלסטיסיות התאית בנוירונים הפירמידליים ומשפרים את יכולת הלמידה והריכוז.

לחלק הראשון של הסקירה לחצו כאן

נושאים קשורים:  מחקרים,  סקירה,  SSRI,  נוירוטרנסמיטרים,  GABA glutamate,  dopamine,  norepinephrine,  acetylcholine,  histamine,  וורטיוקסטין,  vortioxetine