מחקרים

מוטציה בגן ETV6 מגבירה הסיכון ללוקמיה לימפובלסטית חריפה בילדים

31 וריאנטים של הגן ETV6 ב-germline מגבירים את הסיכון לפתח ALL בילדות; למוטציות אלו חדירות גנטית גבוהה, והן גורמות למחלה להתפרץ בגיל מבוגר יותר בהשוואה לרוב חולי ALL

24.01.2016, 14:29
צביעה בשיטת רייט של משטח דגימת מח עצם של חולה בלוקמיה (מקור צילום: ויקיפדיה)
צביעה בשיטת רייט של משטח דגימת מח עצם של חולה בלוקמיה (מקור צילום: ויקיפדיה)

ברוב המקרים של לוקמיה לימפובלסטית חריפה (acute lymphoblastic leukaemiaי - ALL) בילדים, אין חשד לנטייה תורשתית. דיווחים אחרונים על וריאנטים של הגן ETV6 ב-germline, הקשורים למצבור משפחתי מובהק של מחלות ממאירות המטולוגיות, מצביעים על כך שגן זה עשוי להיות גורם גנטי מכריע בנטייה ל-ALL.

המחקר הנוכחי בוצע במטרה לזהות את הווריאנטים של הגן ETV6 שעשויים לגרום ל-ALL, ולקבוע את היקף תרומתם לסיכון הכללי ל-ALL בילדות.

בוצע ריצוף של אקסום שלם (whole-exome sequencing) למשפחה בה אירעו מספר מקרים של ALL, על מנת לזהות את הווריאנטים הקשורים לנטייה ל-ALL. כמו כן, בוצע ריצוף גנטי ממוקד לגן ETV6 לילדים שהשתתפו במחקרים של Children's Oncology Group ו-St Jude Children's Research Hospital.

גנוטיפים של וריאנטים של ETV6 הושוו אל מול משתתפי בקרה ללא ALL, על מנת לזהות וריאנטים ב-germline המגבירים את הסיכון ל-ALL. תפקוד הווריאנטים של ETV6 אופיין בעזרת ביואינפורמטיקה ונקשר למאפיינים קליניים ודמוגרפיים בקרב ילדים עם ALL.

החוקרים זיהו מוטציית nonsense חדשה של הגן ETV6יp.Arg359X. מוטציה זו הראתה חדירות (penetrance) גבוהה בקרב המשפחה שנבדקה. ריצוף ממוקד של ETV6 שבוצע ל-4,405 ילדים עם ALL העלה 31 וריאנטים אקסוניים (ארבעה nonsenseי, 21 missense, אחד splice site וחמישה frameshift), שעשויים להיות קשורים לסיכון ל-ALL בקרב 35 מהילדים (1%).

15 מבין 31 (48%) הווריאנטים של ETV6 שעשויים להיות קשורים ל-ALL הצטברו בדומיין הספציפי לטרנספורמציה של אריתרובלסטים, והחוקרים מניחים כי וריאנטים אלו נוטים יותר למוטציות deletion.

ילדים עם וריאנטים של TVE6 הקשורים ל-ALL היו מבוגרים יותר בעת האבחון, באופן מובהק, בהשוואה לילדים עם ALL וללא וריאנטים אלו (10.2 לעומת 4.7 שנים).

קריוטיפ היפרדיפלואידי של לוקמיה היה נוכח ברמות גבוהות יותר בכל המקרים עם הווריאנטים בסיכון גבוה של ETV6 ב-germline, בהשוואה למקרים ללא מוטציות אלו (9/14 [64%] לעומת 538/2007 [27%] מקרים).

ממצאי המחקר מעידים על תסמונת גנטית חדשה המאופיינת במוטציות בגן ETV6 ב-germline המתבטאת בנטייה תורשתית לפתח ALL בילדות. אי לכך, החוקרים מציינים כי יש צורך בפיתוח הנחיות להתערבות קלינית ומעקב רפואי אחר מטופלים הנושאים את הווריאנטים של ETV6 המגבירים את הסיכון ל-ALL.

מקור:
Takaya Moriyama, Monika L Metzger, Gang Wu, Rina Nishii, Maoxiang Qian, Meenakshi Devidas, Wenjian Yang, Cheng Cheng, Xueyuan Cao, Emily Quinn, Susana Raimondi, Julie M Gastier-Foster, Elizabeth Raetz, Eric Larsen, Paul L Martin, W Paul Bowman, Naomi Winick, Yoshihiro Komada, Shuoguo Wang, Michael Edmonson, Heng Xu, Elaine Mardis, Robert Fulton, Ching-Hon Pui, Charles Mullighan, William E Evans, Jinghui Zhang, Stephen P Hunger, Mary V Relling, Kim E Nichols, Mignon L Loh, Jun J Yang
Germline genetic variation in ETV6 and risk of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic genetic study
The Lancet Oncology, Volume 16, No. 16, p1659–1666, December 2015

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00369-1/abstract

נושאים קשורים:  מחקרים,  לוקמיה לימפובלסטית חריפה,  ALL,  נטייה תורשתית,  VTE6,  ממאירות המטולוגית,  whole-exome sequencing,  ריצוף גנטי,  p.Arg359X,  מוטציית nonsense,  קריוטיפ היפרדיפלואידי של לוקמיה,  Acute lymphoblastic Leukemia
תגובות