מחקרים

אוגמנטציה עם אריפיפראזול בדיכאון עמיד בקרב בני 60 ומעלה

הוספת אריפיפראזול אצל מבוגרים בני 60 ומעלה שלא מגיעים לרמיסיה עם הטיפול האנטי-דפרסנטי הראשון לדיכאון הינה יעילה בהגעה לרמיסיה ושימור שלה; מתן אריפיפראזול היה מלווה ביותר אקאטיזיה ופרקינסוניסם אך לא היה קשור בסיכון יתר קרדיו-מטבולי

אריפיפראזול (צילום: אילוסטרציה)

LENZE וחבריו, Lancet 2015.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26423182

מבוא
דיכאון עמיד שכיח ובעל השלכות קשות באוכלוסיה המבוגרת בני ה-60 או יותר. הוא גורם לנכות, אובדנות ותמותה מוגברת. בעיה משמעותית בתחום הינה העמידות לטיפולים מקו ראשון כש-55-81% מהמבוגרים ה"זקנים" עם דיכאון רבא לא מגיעים להפוגה עם SSRI או עם SNRI. מעט ידוע באוכלוסיה זו על התועלת והסיכונים של אוגמנטציה.

מבין השיטות הקיימות לגבי טיפול קו שני או אוגמנטציה למשל מירטאזאפין, בופרופיון, אוגמנטציה עם ליתיום/ ממריצים/ אטיפיים, פסיכותרפיה או ECT, רק ליתיום הוכיח עצמו באופן ששוחזר במחקרים בקרב קשישים, אך תכשיר זה לעתים קרובות לא נסבל בצורה טובה באוכלוסיה זו.

אריפיפראזול הינו תכשיר אנטי-פסיכוטי מדור שני שמאושר ע"י ה-FDA לאוגמנטציה בדיכאון רבא. הוא  אגוניסט חלקי של D2, D3  וקולטן לסרוטונין A1 וחוסם של הקולטן לסרוטונין A2. מחקרים במבוגרים צעירים (גיל ממוצע 30, טווח גילאים 18-65) מצאו שהוא יעיל באוגמנטציה ל-SSRI או ל-SNRI. מעט ידוע לגבי היעילות והבטיחות שלו באוכלוסיה מבוגרת יותר, שכנראה רגישה יותר לתופעות הלוואי של אריפיפראזול או של אנטי-פסיכוטיים בכלל.

מטרת המחקר היתה לבחון האם הוספת אריפיפראזול קשורה לסיכוי גבוה יותר לרמיסיה (הפוגה) מאשר אין-בו. החוקרים הניחו שהתכשיר יגרום לשיעור גבוה יותר של אקאטיזיה ובדקו שיעור תופעות לוואי נוספות (פרקינסוניסם, TD, השמנה, אפקטים מטבוליים ומקטע QTc).

שיטה

המחקר היה כפול סמיות, מבוקר-פלצבו עם חלוקה אקראית ונערך בשלושה מרכזים בארצות הברית ובקנדה. החוקרים רצו לבדוק היעילות והבטיחות של אריפיפראזול כאוגמנטציה אצל מבוגרים בני 60 או יותר הלוקים בדיכאון עמיד (ציון מאדראס 15 או יותר). מטופלים עם MDD שלא השיגו רמיסיה עם טיפול בוונלאפאקסין בשחרור מושהה 150-300 מ"ג (במחקר פתוח עם לפחות 4 שבועות במינון הכי גבוה אליו הגיע המטופל) נכנסו למחקר הנוכחי. יש לציין שהטיפול הפתוח היה במשך 12-14 שבועות אבל בחלק מהמקרים הטיפול ניתן במשך 24 שבועות כדי להבהיר יותר טוב אם היתה הגעה לרמיסיה או לא.

במחקר הנוכחי המטופלים שלא הגיעו לרמיסיה קבלו באופן אקראי בנוסף לתכשיר הוונלאפאקסין במינון האחרון אליו הגיע המטופל גם תוספת של אריפיפראזול (בהתחלה 2 מ"ג ביום ומנת היעד היתה 10 מ"ג והמנה המקסימלית 15 מ"ג) או של אין-בו למשך 12 שבועות.

כדי לוודא הגעה לרמיסה לאחר שלב הרנדומיזציה, חולים שהגיעו לרמיסיה נשארו במעקב עוד 12 שבועות בהם תרופת המחקר (אריפיפראזול או אין-בו) והטיפול נמשך בתנאים כפולי סמיות. ההיענות נבדקה בכל השלבים של המחקר על ידי דיווח עצמי וספירת כדורים. בדיקות מעקב במחקר היו כל 1-2 שבועות בהתחלה ובתקופת המעקב כל 2-4 שבועות. בביקורים היתה הערכה של חומרת הדיכאון, נטיות אובדניות ותופעות לוואי.

מדדי אי הכללה בניסוי היו כדלקמן: שטיון, סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, תסמינים פסיכוטיים ושימוש מופרז-אביוז-תלות באלכוהול או בסמים בששת החודשים האחרונים.

תוצא הסיום העיקרי היה הגעה לרמיסיה, על פי ציון מאדראס של 10 או פחות (ולפחות 2 נקודות מתחת הציון בהתחלת השלב של הרנדומיזציה, בשני ביקורים רציפים). הניסוי נרשם באתר המחקרים קליניקל טרייאלס

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00892047?term=lenze&rank=10

החוקרים השתמשו במאדראס, סולם המילטון 17, ובנוסף סקאלות של אובדנות, של תופעות לוואי ושל איכות חיים. החוקרים מדדו פקטורים קרדיו-מטבוליים שונים.

המחקר קיבל מימון מהמכון הלאומי לבריאות הנפש בארצות הברית ומרשויות מחקר נוספות.

תוצאות

החוקרים גייסו מיולי 2009 ועד דצמבר 2013, 468 נבדקים. 39% מהם לא הגיעו לרמיסיה (181) ואלו חולקו באופן אקראי לטיפול עם אריפיפראזול או ע"י אין-בו. מתוך ה-468 נבדקים, עוד 21% לא סיימו את השלב הפתוח ועוד 41% הגיעו לרמיסיה.

הגיל הממוצע של המטופלים (181) היה 66, 71% היו עם דיכאון חוזר, משך האפיזודה הנוכחית של הדיכאון היה בממוצע 104 שבועות והמינון של כל המטופלים של הוונלאפאקסין היה 300 מ"ג.

שיעור גבוה יותר של נבדקים בקבוצת האריפיפראזול הגיע לרמיסיה (44% לעומת 29%), עם שיעור Odds Ratio  של 2 ו-NNT של 6.6. אקאטיזיה היתה תופעת הלוואי הכי שכיחה (26% בקבוצת האריפיפראזול לעומת 1% בקבוצת האין-בו). בהשוואה לאין-בו, אריפיפראזול היה מלווה ביותר פרקינסוניסם (17% לעומת 2%), אך לא עם הופעה של חשיבה אובדנית (21% לעומת 29%) או מדדי בטיחות אחרים.

חמישה מטופלים בקבוצת אריפיפראזול הפסיקו המחקר לפני תום השלב כפול-הסמיות (אחד התאבד, אחד הפסיק הטיפול בשל אקאטיזיה, אחד הפסיק בגלל החמרה של פרקינסוניסם ושניים משכו את ההסכמה להשתתף במחקר). שמונה מטופלים בקבוצת האין-בו יצאו מהמחקר: שניים בגלל חוסר יעילות, אחד בגלל החמרה של פרקינסוניסם, שניים בגלל כאבי ראש ושלושה משכו את ההסכמה. אירועים מסוג Serious Adverse Events (כולל אשפוז) קרו בארבע מקרים בקבוצת האריפיפראזול ובשניים בקבוצת האין-בו. מתוך 46 תופעות לוואי שנמדדו, בקבוצת האריפיפראזול היו יותר חלומות, עלייה במשקל ורעד.

דיון

זהו המחקר המבוקר וכפול סמיות הראשון בדיכאון עמיד בקרב מבוגרים "קשישים". למחקר היו 3 ממצאים עיקריים: הוספת אריפיפראזול אצל מבוגרים בני 60 ומעלה שלא מגיעים לרמיסיה עם הטיפול האנטי-דפרסנטי הראשון לדיכאון, הינה יעילה בהגעה לרמיסיה ושימור שלה. ב) מתן אריפיפראזול היה מלווה ביותר אקאטיזיה ופרקינסוניסם. ג) אריפיפראזול לא היה קשור בסיכון יתר קרדיו-מטבולי. כך לתכשיר מאפיינים טובים של סיכון-תועלת בנבדקים אלו.

מספר המטופלים NNT הינו דומה לזה שהתקבל במחקרי אוגמנטציה במבוגרים צעירים, עם ליתיום ואטיפיים. זהו מספר טוב יותר מאשר המספר של NNT=13 שנמצא ביעילות קצרת טווח של פרמקותרפיה בקרב מבוגרים קשישים (וכאן יש חולים עמידים!). התוצאה הינה טובה גם בגלל שהרמיסיה שהושגה המשיכה 12 שבועות נוספים וידוע שבתקופה המיידית לאחר השגת רמיסיה, יש סיכון לחזרת הדיכאון.

ההורדה של שיעור החשיבה האובדנית חשוב באוכלוסיית המבוגרים והקשישים. האקאטיזיה שדווחה היתה לרוב קלה וחולפת. העלייה הקלה במשקל (1.9 ק"ג) היתה בזכות שיפור בתיאבון לאחר היציאה מדיכאון ובגלל נוזלים ולא בגלל הוספת שומן. לא נמצאו שינויים במקטע QTc.

לא ברור מדוע היה הבדל גדול ברמיסיה באתרים שונים (טורונטו, פיטסברג עם 60%! בקבוצת האריפיפראזול וושינגטון). מגבלות המחקר היו מספר מטופלים לא גדול דיו, מספר אנשים מעל גיל 75 קטן, הוצאת חולים עם דמנציה מהמחקר (שבחיים האמיתיים הינו מרכיב חשוב בדיכאון של גיל המבוגר ומשפיע על השאלה האם לתת נוגדי פסיכוזה למבוגרים דמנטיים ומדוכאים).

לסיכום, בגלל השיעור הגבוה של חוסר הפוגה בדיכאון עם הקו הטיפולי הראשון, הוספה של מינון נמוך של אריפיפראזול יכולה להיות יעילה. לא ברור אם כדאי לעלות את המינון של וונלפאקסין עוד יותר או להוסיף אוגמנטציה עם אריפיפראזול. לדעת החוקרים יעילות של התכשיר לדיכאון וההורדה של שיעור החשיבה האובדנית מבטלים את התופעות הלוואי הקלות של אקאטיזיה ופרקינסוניסם.

תרגם וערך: פרופ' יוליאן יאנקו

נושאים קשורים:  מחקרים,  דיכאון עמיד,  קשישים,  SSRI,  SNRI,  אריפיפראזול,  תכשיר אנטי-פסיכוטי,  FDA
תגובות