סקירה

השפעת תרופה עם מנגנון פעולה מולטימודאלי על הטיפול בדיכאון

בסקירה זו נתייחס לתרופה חדשה- Vortioxetine (או בשמה המסחרי בארץ – Brintellix) שאושרה לשימוש בישראל ב- 2015. הבנת מנגנון הפעולה של ה-Vortioxetine הביאה לתובנה רחבה יותר אודות התפקיד של המערכת הסרוטונרגית במוח במצבי דיכאון

דיכאון (אילוסטרציה)
דיכאון (אילוסטרציה)

דיכאון הוא מחלה נפוצה מאוד, הגורמת לסבל רב וירידה משמעותית באיכות החיים. במקרים מורכבים בהם ישנה עמידות לטיפול תרופתי, פגיעה משמעותית בתפקוד או הישנות של המחלה, הסבל והפגיעה באיכות החיים ממושכים אף יותר. כיום, ציר מרכזי בגישות לטיפול בדיכאון הוא טיפול תרופתי, אך הוא נותן מענה חלקי בלבד למקרי הדיכאון המורכבים שתוארו לעיל. בשנים האחרונות אושרו לשימוש קליני בחו"ל מספר מצומצם של תרופות, כגון אגומלטין ווילזודון, אשר יעילותם טרם הוכחה, אך טרם ידוע אם תרכובות אלו יגיעו לאישור משרד הבריאות הישראלי.

התקדמות משמעותית בטיפול תרופתי לדיכאון תלויה בהרחבת הידע הקיים על הפתופיזיולוגיה של המחלה ופיתוח של תרופות המבוססות על ידע זה.

בשני הפרקים של סקירה זו אתייחס לתרופה חדשה- Vortioxetine (או בשמה המסחרי בארץ – Brintellix) שאושרה לשימוש בישראל ב- 2015. הבנת מנגנון הפעולה של ה-Vortioxetine הביאה לתובנה רחבה יותר אודות התפקיד של המערכת הסרוטונרגית במוח במצבי דיכאון. הסקירה מתבססת על מספר מאמרים שפרסם פרופ' סטפאן סטאל ( S. Sthal) במגזין המדעי CNS Spectrums.

בחלק הראשון של הסקירה אתייחס להשפעת ה-vortioxetine על המערכת הסרוטונרגית.

לפי פרופ' סטפאן סטאל, התרופות הפסיכוטרופיות משפיעות על מערכת העצבים המרכזית בחמישה מנגנוני פעולה עיקריים:
1. חסימה של הטרנספורטרים של נוירוטרנסמיטרים שונים (לדוגמא חסימת SERT הטרנספורטר של סרוטונין ע"י תרופות SSRI)
2. השפעה על קולטנים הקשורים לחלבוני G
3. השפעה על תעלות יוניות הקשורות לליגנדים בתא (Ligand-gated ion channels)
4. השפעה על תעלות יוניות הקשורות למתח חשמלי בממברנה של התא (Voltage-gated ion channels)
5. אינהיביציה של פעילות אנזימתית (דוגמה חסימה של MAO).

הפעילות המולטימודלית של התרופה מובילה ליעילות קלינית גבוהה (כתרופה נוגדת דיכאון, השפעות נוגדות חרדה, וכפי שנראה בהמשך השפעות פרו-קוגניטיביות), יחד עם מעט תופעות לוואי, לדוג' כאלו הקשורות למערכת המין

תרופות הפועלת על יותר ממנגנון אחד נקראות "תרופות מולטימודליות" (Multimodal).ה- Vortioxetine היא דוגמה לתרופה כזו כי היא פועלת בו זמנית על שלושה מהמנגנונים שצוינו לעיל:

1. חסימת קליטה חוזרת של סרוטונין לתוך התא באמצעות השפעה על טרנספורטר לסרוטונין- SERT.
2. הפעלת קולטנים הקשורים לחלבון התאי G (אגוניסט של הקולטן 5HT1A, אגוניסט חלקי של הקולטן 5HT1B, ואנטגוניסט של הקולטנים 5HT1D ו- 5HT7),
3. ירידה בפעילות של התעלה היונית הקשורה לקולטן אנטגוניסט של קולטן (5HT3 ).

מה התוצאה של הפעילות המולטימודלית של Vortioxetine על המערכת הסרוטונרגית?

1. חסימת הטרנספורטר לסרוטונין SERT מובילה לעלייה בריכוז הסרוטונין בכל הסינפסות המערבות נוירוטרנסמיטר זה.
2. וויסות הפרשת הסרוטונין ע"י הקולטנים האינהיביטוריים: 5HT1A, 5HT1B ו - 5HT1D.
3. וויסות נוסף של הפרשת הסרוטונין ע"י הפעילות של הקולטן האינהיביטורי 5HT7 (דרך הפעלת קולטני GABA).
4. עלייה בהפרשה של נוירוטרנסמיטר נוסף- גלוטמט, כתוצאה מירידה בפעילות של הקולטן לסרוטונין 5HT3.

מנגנון הפעולה המולטימודלי של ה-Vortioxetine מוביל להפעלה רחבה יותר ויעילה יותר של המערכת הסרוטונרגית. התרופה חוסמת חלקית את הפעילות של הטרנפורטר של סרוטונין (כ 50% בלבד לעומת חסימה כמעט מלאה על ידי תרופות SSRI אחרות) ומפעילה במקביל קולטנים שונים במערכת הסרוטונרגית. הפעילות המולטימודלית של התרופה מובילה ליעילות קלינית גבוהה (כתרופה נוגדת דיכאון, השפעות נוגדות חרדה, וכפי שנראה בהמשך השפעות פרו-קוגניטיביות), יחד עם מעט תופעות לוואי, לדוג' כאלו הקשורות למערכת המין.

האם ל Vortioxetine השפעות נוספות על תסמינים קוגניטיביים מעבר לאפקט אנטי דיכאוני?

בחלקה השני של הסקירה אתייחס להשפעות הרחבות של Vortioxetine על המערכת הסרוטונרגית הגורמות לשינויים גם בקרב נוירוטרנסמיטורים אחרים כגון: GABA, Glutamate, Acetylcholine, Norepinephrine, Dopamine and Histamine . חלק מהטרנסמיטורים האלו מיעלים את התהליכים הקוגניטיביים.
כמו כן נתייחס למנגנון הנוירוביולוגי שסבורים כי הוא נמצא בבסיס ההשפעות הקוגניטיביות של ה-vortioxetine. אני אתבסס על הידע הקיים בנושא ה- Human Connectome. זהו נושא המאגד תחתיו מחקר וידע על הקישוריות בין אזורים אנטומיים ופונקציונליים שונים במוח. ידע זה שופך אור על ההבנה של פסיכופתולוגיה של הפרעות פסיכיאטריות בפרט, ועל תפקוד המוח באופן כללי.

כיום ישנו מודל של פתופיזיולוגיה של דיכאון שמתבסס על הפרעות בקונקטום. התפקוד של ה- nodes תלוי בהפרשות של נוירוטרנסמיטרים. לכן, תרופה בעלת השפעה מולטימודלית, תהיה יעילה יותר בהשגת איזון באזורים עליהם היא משפיעה.

*פרופ' לאון גרינהאוס הוא מנהל מיינד קליניק- המרכז לטיפולים מתקדמים בתל אביב. לשעבר מנהל של המרכז הירושלמי לבריאות הנפש ושל החטיבה הפסיכיאטרית-בית החולים שיבא

נושאים קשורים:  דיכאון,  מחקרים,  מנגנון פעולה מולטימודאלי,  vortioxetine