דופמין

קולטן D3 לדופאמין כמטרה פרמקולוגית חדשה בטיפול בדיכאון

חלק ניכר מהמטופלים עם דיכאון לא מגיבים לתרופות נוגדות דיכאון. עד עתה, רוב התרופות הללו פותחו על בסיס התיאוריה המונו-אמינרגית שמניחה שהסיבה לדיכאון הינה בעיקר בשל מחסור בסינפסה של סרוטונין או של נור-אפינפרין. המאמר סוקר את התרומה של המערכת הדופמינרגית ושל קולטן D3 בטיפול בדיכאון

קולטן D3 עם אתיקלופריד (אנטגוניסט). צילום מתוך ויקיפדיה

דיכאון הינה הפרעה שכיחה עם השלכות על נכות, תחלואה גופנית ונפשית, ואף תמותה. דיכאון מגדיל את הסיכון למחלות לב. עד 2020 דיכאון יהיה הסיבה השניה לעול ממחלות בעולם אחרי מחלות לב. הסיבה לדיכאון יוחסה בעיקר לרמות נמוכות של סרוטונין או נור-אפינפרין בסינפסה, אך בהמשך דובר גם על התרומה של הפרעה דופמינרגית.
שיעור גבוה של מטופלים מדוכאים לא מגיבים לנוגדי הדיכאון הקיימים היום ורמיסיה מלאה מושגת רק ב-30% מהחולים. על פי ה-STAR-D, 37% מחולי הדיכאון לוקים בדיכאון עמיד (לא הגיבו לשני טיפולים). יש על כן צורך בשילובים תרופתיים חדשים ושיטות אוגמנטציה נוספות. תרופות ששייכות לקבוצות פרמקולוגיות נוספות כגון ליתיום, הורמוני תירואיד ואנטי-פסיוכוטיים מדור שני, יכולות לשפר את התגובה הטיפולית. יתכן שהתגובה החלקית לטיפול נובעת מחוסר הבנה מספיק של הפתוגנזה של המחלה ואי לקיחה בחשבון של המערכת הדופמינרגית או מערכות נוספות כגון מערכת HPA, מצבי דלקת ונוירוטרופינים שונים כגון BDNF. במאמר הנוכחי החוקרים מתארים עדויות לגבי המעורבות של המערכת הדופמינרגית בדיכאון ודנים ברלבנטיות של קולטן D3 כיעד פרמקולוגי חדש בטיפול בדיכאון.

דופמין במערכת העצבים המרכזית והתרומה שלו לדיכאון שינוים בקולטנים דופמינרגיים ושינויים ביצירה אנדוגנית של דופמין קשורים לדיכאון. מחקרים העלו שדיכאון נובע מחוסר איזון, או ספציפית מירידה של רמות הדופאמין החוץ-תאי. הפרעה בהעברה הדופמינרגית במערכת המזולימבית יכולה לגרום לאנהדוניה, חוסר מוטיבציה ועיכוב פסיכו-מוטורי, כולם תסמיני ליבה בדיכאון קשה.
משערים שפעילות של נוירונים דופמינרגיים מזולימביים במעגלי התגמול הינה מרכיב עיקרי בעמידות לסטרס ובפתוגנזה של דיכאון. הפרעה במערכת הדופמינרגית בדיכאון נתמכת ע"י מספר עדויות, החל מרמות נמוכות בדיכאון של דופמין ושל המטבוליטים שלו (HVA), ועד מחקרי הדמיה ומחקרים נוירו-אנדוקריניים.
מספר מחקרים העלו שהמערכת הדופמינרגית קשורה ליעילות של נוגדי דיכאון. מספר נוגדי דיכאון משפיעים על ההעברה הדופמינרגית: דזיפרמין מגדיל ההעברה הדופמינרגית בקורטקס הפרונטאלי ואמינפטין הינו מעכב סלקטיבי של דופמין עם השפעה מועטה על המערכת הנור-אדרנרגית. גם בופרופיון ונומיפנסין הינם מעכבים סלקטיביים של קליטה מחדש של דופמין ע"י חסימת הנשא של דופמין.
קולטן D3 בדיכאון
קולטנים לדופמין D3 מצויים בעיקר במערכת הלימבית באזורים שקשורים לוויסות של מוטיבציה, תגמול ותפקודים קוגניטיביים. מדובר בקולטן שהוא גם פרה-סינפטי וגם פוסט-סינפטי. כאוטו-רצפטור (בפרה-סינפסה), הוא מעכב את זרימת הדופאמין, הבנייה של דופאמין והשחרור שלו.
הקולטן D3 הודגם כבעל תפקיד בפתופיזיולוגיה וטיפול של סכיזופרניה, התמכרות לסמים ודיכאון. דיכאון רבא קשור לרגישות גבוהה של קולטני D3 ופעילות נשא דופמין פחותה.
בדיכאון ובדחק יש Down Regulation של הביטוי והתפקוד של קולטני D3. שינויים אלו מבוטלים על ידי תרופות נוגדות דיכאון. נראה שהעברה דופמינרגית מוגברת שמתווכת על ידי D3 משתתפת בשינויים אדפטטיביים שקשורים לטיפול ע"י נוגדי דיכאון.
יתכן שנוירונוים דופמינרגיים מזו-לימביים שמגיעים לנוקליאוס אקומבנס קשורים לנוירו-ביולוגיה של דיכאון ולהשפעות הטיפוליות של מספר נוגדי דיכאון, שמגבירים את התפקוד הדופמינרגי במערכת המזולימבית ע"י הגברת השחרור של דופמין ושל ביטוי קולטני D2,3. כך למשל, פרמיפקסול שהוא אגוניסט דופמינרגי עם קישור ניכר ל-D3, מעלה את שיעור הרמיסיה אצל מטופלים שהגיבו חלקית ל-SSRI.
קולטן D3 בדיכאון- עדויות פרה-קליניות
עכברים ללא קולטן D3 מדגימים רמות חוץ-תאיות כפולות של דופאמין וזה מלווה ב-Grooming (ליקוק וגירוד של העור), התנהגות שנתפסת בחיות כקשורה לדיכאון (היינו מצפים שזה יהיה להיפך ויתכן שמאפיין מפתיע זה נובע משינויים בנשא של הדופאמין). חיות אלו יותר רגישות לתרופות נוגדות דיכאון (אולי בשל הרמות הגבוהות של דופמין בשל חוסר עיכוב ע"י קולטן D3) וגם יותר עמידות למצבי דחק (סטרס עלול לגרום לדיכאון, אך הן עמידות יותר). בנוסף, BDNF שולט על הביטוי של קולטני D3 באזורים מוחיים מסוימים והשראה של BDNF על ידי תרופות נוגדות דיכאון קשורה להשפעתן ההתנהגותית.
היבטים פרמקולוגיים
חיפוש מנגנונים תרופתיים מעבר לסרוטונין ונור-אפינפרין היא מטרה חשובה בדיכאון. החוקרים מציעים שהשפעה על קולטן D3 היא מטרה חדשה שעשויה להגדיל את ההעברה הדופמינרגית ואת התגובה ל-SSRI. ההפעלה של D3 עשויה אף לבטל את האנהדוניה.
תוספת בופרופיון (וולבוטרין) שמעלה רמות הדופמין הביאה לשיפור ביעילות של SSRI. ניתן גם לשלב תכשירים שמשפיעים על D3 שיגבירו את השחרור של דופמין בסינפסה ויגדילו את התגובה ואת שיעור הרמיסיה. הפעלה דופמינרגית שכזו עשויה להיות לעזר בדיכאון עמיד למשל ע"י הוספה של נוגדי פסיכוזה מדור שני, גם בהיעדר תסמינים פסיכוטיים. מתוך האנטי-פסיכוטיים מדור שני, אריפיפראזול (אריפלי), בעל אפיניות גבוהה יותר לקולטן D3 והוא הכי יעיל בדיכאון עמיד כשמוסיפים אותו כאוגמנטציה לנוגדי דיכאון מהדור השני. שלושה מחקרים מבוקרים הראו יעילות שלו בהוספתו לנוגדי דיכאון, כבר לאחר 6 שבועות. החוקרים מציעים שיעילות זו נובעת מהשפעתו כאגוניסט חלקי בקולטן D3 (פעילות שאין לסרוקוואל, קלוזפין ונוגדי פסיכוזה אחרים מדור שני). תכשיר נוסף בשם Cariprazine נמצא בחו"ל במחקרי שלב 3 והוא גם אגוניסט חלקי של D3. הגברת הפעילות הדופמינרגית יכולה להיות אסטרטגיה מבטיחה כדי לשפר את התגובה הטיפולית בדיכאון. דרושים מחקרים נוספים כדי לבדוק אם חוסמי D3 או אגוניסטים חלקיים של D3 יתרמו בשיפור התגובתיות והרמיסיה אצל מטופלים עם דיכאון עמיד.

מקור:

לג'יו וחבריו, European Journal of Pharmacology, Nov. 2013

נושאים קשורים:  דופמין,  D3,  מחקרים
תגובות