הפטיטיס C

המלצות לטיפול בהפטיטיס סי - השתלת כבד

סקירה המבוססת (בעיקר) על מסמך ההמלצות של האיגוד האירופאי לחקר הכבד (EASL)

כבד (אילוסטרציה)
כבד (אילוסטרציה)

פרופ' ריפעת ספדי
יו"ר החברה ישראלית לחקר הכבד
מנהל היחידה למחלות כבד
מרכז רפואי הדסה ע"כ, ירושלים

חוזק ההמלצה מוצג תוך שימוש בשיטה מספרית (1- חזק, 2- חלש) ואיכות הנתונים המדעיים מוצג תוך שימוש ברמת דירוג (A- חזק, B- בינוני, C-חלש).

המלצות לאבחון

בדיקת נוגדנים במבחן אינזימטי (EIA) היא הקו הראשון לאבחון של זיהום ב- (HCV (1A. במקרה של חשד בזיהום חריף, או בחולים מדוכאי חיסון, בדיקת HCV RNA, בשיטות מולקולאריות רגישות (גבול תחתון של פחות מ-15 יחידות בינלאומיות למ"ל) צריכה להיות חלק מההערכה הראשונית (1A), כיוון שלא כל החולים עם HCV יהיו בעלי נוגדים בשלבים ההתחלתיים. אם נוגדנים אותרו, יש לקבוע רמת HCV RNA בשיטות מולקולאריות רגישות. חולים עם נוגדים אך ללא HCV RNA מאותר, צריכים להיבדק שוב לאחר 3 חודשים כדי לאשר החלמה.

המלצות לסקר

אחוז ניכר מהחולים ב- HCV כלל לא מודעים לדבר מחלתם. בשל האישור של תרופות חדשות ויעילות לשוק, יש להרחיב את האוכלוסייה שמקבלת טיפול. נתונים אמיתיים הנוגעים להיקף הפנדמיה חשובים גם כדי לבנות תוכניות התערבות מקומיות. יש להגדיר אוכלוסיות בסיכון ברמה מקומית ולבצע בדיקות סקר (1A) בקרב אנשים מאוכלוסיות אלו. בנוסף לבדיקות אינזימטיות (1A), ישנן גם שיטות מהירות לביצוע סקר (1B) חלקן אף לא דורשות לקיחת דגימת דם, כי אם דגימת רוק לאיתור נוגדים. אם אותרו נוגדנים, יש להשלים את הבדיקה באמצעות בדיקת (HCV RNA (1A.

מטרות הטיפול

מטרת הטיפול היא לרפא זיהום ב- HCV, כדי למנוע שחמת כבדי, שחמת בלתי מפוצה, HCC, סיבוכים חוץ כבדיים ומוות (1A). נקודת הסיום של הטיפול היא HCV RNA לא מאותר בשיטות רגישות (פחות מ- 15 יחידות בינלאומיות למ"ל) ב- 12 וב- 24 שבועות (SVR12 ו- SVR24) לאחר סיום הטיפול (1A). בחולים עם פיברוזיס מתקדם ושחמת, הכחדה של הנגיף מפחיתה את שיעור הדה-קומפנסציה ומפחיתה (אך לא מעלימה) את הסיכון ל- HCC. באוכלוסיה זו, יש להמשיך מעקב לאיתור (HCC (1A. בחולים עם שחמת בלתי מפוצה הכחדה מפחיתה את הצורך בהשתלת כבד. אולם לא ברורות ההשפעות הבינוניות וארוכות הטווח על ההישרדות בחולים אלו (2B).

הערכה טרום טיפולית

לפני התחלת הטיפול יש לבסס את הקשר הסיבתי בין מחלת הכבד והזיהום ב- (HCV (1A, ולאתר סיבות אחרות למחלת כבד ובפרט נגיפים הפטוטרופיים אחרים; HBV. כל החולים צריכים להיבדק גם ל- HIV. יש להעריך תחלואה נלווית שיכולה לתרום להתקדמות של המחלה הכבדית, כמו אלכוהוליזם, מחלות אוטואימוניות, מחלות מטבוליות ומחלת כבד כתוצאה מרעילות תרופתית. איפה שניתן, יש להפחית את ההשפעה את הגורמים האחרים למחלת הכבד.
יש להעריך את חומרת המחלה הכבדית לפני התחלת הטיפול. צעד זה חשוב במיוחד בחולים עם שחמת (1A). בחולים עם פיברוזיס, ניתן להתחיל בשיטות לא פולשניות להערכת חומרת המחלה; שילוב של ביומרקרים (פיברוטסט) או של נוקשות כבדית (פברוסקאן ואילסטוגרפיה) ובדיקת דם. ביופסיה שמורה למקרים בהן ישנה אי וודאות או חשד לגורמים אחרים למחלת הכבד (1A). איתור של HCV RNA צריך להתבצע בשיטות רגישות עם סף איתור נמוך מ- 15 יחידות בינלאומיות למ"ל (1A). יש לסווג את הגנוטיפ הנגיפי ואת תת הסוג במקרה של גנוטיפ 1 לפני הטיפול, היות שאלו יכתיבו את הטיפול שיבחר (1A). לגנוטיפ IL28B אין חשיבות בהתוויות לטיפול עם משטרי הטיפול החדשים (1A). אין צורך לבצע בדיקת עמידות לפני התחלת הטיפול, כיוון ששיעורי SVR גבוהים גם במטופלים עם כמות מאותרת של וריאנטים עמידים (להוציא מן הכלל חולים מזוהמים עם תת סוג 1a שמקבלים צירוף טיפולי של PegINF-α, ריבוירין וסימפרביר (1A)).

התוויות לטיפול; במי יש לטפל?

יש לשקול טיפול בכל החולים הנאביים וכאלו שכבר טופלו, עם מחלת כבד כרונית הקשורה ל- HCV, מפוצה או בלתי מפוצה, שמוכנים לטיפול ושאין להם התוויות נגד (1A). כיוון שלא כל החולים יכולים לקבל טיפול בתוך השנה הקרובה, חשוב לבצע תעדוף של החולים, כאשר פאנל המומחים מכיר בעובדה שבמקומות שונים, התעדוף יעבור התאמה בהתאם לנתונים האפדמיולוגיים המקומיים.

התעדוף לטיפול צריך להתבסס על דירוג הפיברוזיס, הסיכון להתקדמות המחלה, נוכחות של ביטויים חוץ כבדיים והסיכון להעברת הזיהום. חולים עם שחמת מתקדם (דירוג METAVIR F3-F4) צריכים לקבל עדיפות גבוהה (1A), וכך פעל סל הבריאות 2015 בארץ (מוגבר להתוויות שילוב תכשירי אבווי). חולים עם שחמת בלתי מפוצה (צ'ילד פו B ו- C) צריכים לקבל טיפול בדחיפות ב משטרים ללא אינטרפרון (1A), כיוון שבחולים אלו נצפתה ירידה משמעותית בדירוגי צ'ילד-פו ו- (MELD (1A.

יש לתעדף גבוה את החולים הבאים (בלי קשר לדרגת הפיברוזיס), חולים עם זיהום צולב ב- HIV או HBV, חולים לפני או לאחר השתלת כבד, חולים עם הסתמנויות חוץ כבדיות משמעותיים (וסקוליטיס סימפטומטי הקשור בקריוגלובולינמיה הקשורה ל- HCV, נפרופטיה הקשורה בקומפלקסים אימוניים הקשורים ב- HCV, לימפומה ממקור תאי B שאינה הודג'קינס) וחולים עם עייפות מגבילה (1A). חולים בעלי סיכון גבוה להעברה של המחלה צריכים גם כן לקבל עדיפות גבוהה ללא קשר לדרגת הפיברוזיס; מזריקי סמים, גברים שמקיימים יחסים עם גברים באופן בעל סיכון גבוה, נשים בגיל הפוריות שמעוניינות להרות, חולי המודיאליזה, וכלואים (B1). הטיפול מוצדק בחולים עם פיברוזיס בדירוג ביניים (METAVIR F2) (2A). תזמון הטיפול יכול להיות מותאם פרטנית בחולים עם מחלה קלה או ללא פיברוזיס כבדי (METAVIR F0-F1), ושאין להם ההסתמנויות החוץ כבדיות המוזכרות מעלה (1B). הטיפול אינו מומלץ בחולים עם תוחלת חיים מוגבלת הקשורה לתחלואה שאינה כבדית (1B).

הטיפול בחולים עם התוויה להשתלה

הטיפול האנטי ויראלי מותווה לחולים שממתינים להשתלה, בשל מניעת הזיהום בשתל (1A). יש להתחיל בטיפול בהקדם האפשרי כדי לסיים קורס טיפולי לפני ההשתלה (1B). יש לטפל בחולים הממתינים להשתלה במשטרים ללא פג-אינטרפרון למשך 12 או 24 שבועות, עם ריבוירין (1A). חולים עם תפקוד כבדי שמור (צ'ילד-פו A) שאצלם ההתוויה להשתלה היא HCC יכולים לקבל טיפול בתשלובת של סופוסבוביר וריבוירין למשך 16-20 שבועות (גנוטיפ 2), עם התשלובת במינון קבוע של סופוסבוביר ולדיפסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפים 1,4,5,6), עם תשלובת של פריטפרביר עם בוסטר ריטונביר, אומביטסביר ודסבוביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפ 1b) או 24 שבועות (גנוטיפ 1a), עם הצירוף פריטפרביר עם בוסטר ריטונביר ואומביטסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפ 4), עם הצירוף סופוסבוביר וסימפרביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפים 1 ו-4), או עם הצירוף סופוסבוביר ודקלטסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (כל הגנוטיפים) (1B). טיפול עם פג-אינטרפרון, ריבוירין וסופוסבוביר למשך 12 שבועות הוא מקובל בחולים עם שחמת מפוזה שממתינים להשתלה (צ'ילד פו A), אם צירופים ללא פג-אינטרפרון לא זמינים (2B). חולים עם שחמת בלתי מפוצה (צ'ילד פו B ו- C) שמחכים להשתלה יכולים לקבל טיפול עם הצירוף סופוסבוביר וריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפ 2), עם התשלובת סופוסבוביר ולדיפסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפים 1,4,5,6) או עם התשלובת סופוסבוביר דקלטסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (כל הגנוטיפים), אולם המידע מוגבל לגבי חולים עם צ'ילד פו C ומעל 12 נקודות או דירוג MELD מעל 20 (1A). התזמון המיטבי (לפני או אחרי השתלה) לטיפול על מנת למקסם את ההישרדות עדין מצוי במחלוקת ודורש הערכה של כל מקרה לגופו של עניין (2B). בשל מיעוט הנתונים לגבי חולים עם שחמת בלתי מפוצה שממתינים להשתלה, דרושה הערכה קלינית ומעבדתית תכופה בחולים אלו (2B).

חזרה לאחר השתלה

יש לשקול טיפול בכל החולים לאחר השתלה שאצלם חזר הזיהום (1A). צהבת כולסטטית חריפה או נוכחות של פירוזיס בינוני או נרחב או יתר לחץ דם במערכת השער שנה לאחר השתלה מנבאים התקדמות מהירה של המחלה ואובדן השתל ומהווים התוויה לטיפול אנטיויראלי בדחיפות (1A). חולים עם חזרה לאחר השתלה צריכים לקבל טיפול במשטרים ללא פג-אינטרפרון, למשך 12 או 24 שבועות עם ריבוירין (1A). חולים ללא שחמת או עם שחמת מפוצה (צ'ילד פו A) לאחר השתלה יכולים לקבל טיפול עם הצירוף סופוסבוביר וריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפ 2), עם המינון הקבוע של סופוסבוביר ולדיפסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפים 1,4,5,6), או עם הצירוף סופוסבוביר ודקלטסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות ללא צורך להתאמת המינון של הטיפול מדכא החיסון (1A). חולים ללא שחמת או עם שחמת מפוצה (צ'ילד פו A) לאחר השתלה יכולים לקבל טיפול עם התשלובת פריטפרביר בוסטר ריטונביר, אומביטסביר ודסבוביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפ 1b) או 24 שבועות (גנוטיפ 1a עם שחמת), עם הצירוף פריטפרביר בוסטר ריטונביר ואומביטסביר למשך 12 או 24 שבועות עם ריבוירין (גנוטיפ 4 ללא או עם שחמת בהתאמה), או עם הצירוף סופוסבוביר וסימפרביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפים 1 ו-4), עם צורך להתאמה במינון של התרופות מדכאות החיסון, ובמקרה של סופוסבוביר – סימפרביר; הימנעות מציקלוספורין (A (1B. חולים עם שחמת בלתי מפוצה (צ'ילד פו B ו- C) יכולים לקבל טיפול עם התשלובת סופוסבוביר וריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפ 2), עם המינון המוכן של סופוסבוביר/לדיפסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (גנוטיפים 1,4,5,6), או עם הצירוף סופוסבוביר ודקלטסביר עם ריבוירין למשך 12 שבועות (כל הגנוטיפים). בחולים אלו ניתן להתחיל ריבוירין במינון של 600 מ"ג ביום ולהתאים את המינון תוך כדי בהתאם לסבילות (1B). אין צורך לעשות התאמות מינון לטקרולימוס או ציקלוספורין עם סופוסבוביר-ריבוירין, סופוסבוביר/לדיפסביר או סופוסבוביר דקלטסביר (2A). בשל העלייה המשמעותית בריכוז של סימפרביר בפלסמה כאשר נעשה שימוש מקביל בציקלוספורין A, שימוש מקביל בתרופות אלו לא מומלץ במושתלי כבד. אין צורך לבצע שינוי מינון של סימפרביר עם טקרולימוס וסירולימוב, אך ניטור קבוע של רמתם בדם צריך להתבצע (2A). כאשר משתמשים בצירוף פריטפרביר ריטונביר בוסטר, אומביטסביר ודסבוביר, מינון טקרולימוס צריך לעבור התאמה ל- 0.5 מ"ג פעם בשבוע או 0.2 מ"ג בכל 3 ימים, כאשר המינון של ציקלוספורין A צריך להיות מותאם לחמישים מהמינון היומי שניתן לפני הטיפול ל- HCV אחת ליום; מתן פרדניזון במינון שווה או קטן מ- 5 מ"ג ביום אפשרי, אך השימוש במעכבי mTOR אינו מומלץ (2A).

מושתלי איברים סולידיים [שאינם כבד] – טיפול ב- HCV לפני השתלת כלייה יכול למנוע תחלואה הקשורה לכבד לאחר ההשתלה, ועשוי למנוע פגיעה כלייתית בשתל הקשורה ב- HCV. כאשר זה אפשרי, יש לתת למושתלים הפוטנציאלים טיפול לפני הכנסתן לרשימת הממתינים להשתלת כליה. חולים אלו צריכים לקבל טיפול ללא אינטרפרון, וללא ריבוירין אם אפשר, למשך 12 או 24 שבועות (ללא או עם שחמת צ'ילד פו A בהתאמה), בהתאם להמלצות שתוארו מעלה. יחד עם זאת, אין מידע זמין לגבי בטיחות ויעילות באוכלוסיה זו, והצורך בהתאמת מינון של DAAs אינו ידוע. יש, לכן, להשתמש בתרופות אלו בזהירות ואין לתת סופוסבוביר לחולים עם eGFR נמוך מ- 30 מל/שניה/ 1.73מ² או עם מחלת כלייה סופנית עד שיהיה מידע זמין נוסף (1B). במושתלים של איברים סולידיים שאינם כבד, חולים עם אינדיקציה לטיפול אנטי- HCV צריכים לקבל משטרים ללא פג-אינטרפרון, בהתאם להמלצות הטיפול המצויות מעלה, וניהול של אינטראקציות תרופתיות עם טקרולימוס וציקלוספורין כאשר צריך (2B).

ניטור אינטראקציות תרופתיות

תוך כדי הטיפול יש לבחון את היעילות והרעילות של תרופות שניתנות לתחלואה מקבילה והאינטראקציות האפשריות (1A). כאשר ניתן, יש להפסיק תרופה שיש לה אינטראקציה עם הטיפול כנגד HCV או להחליף לתרופה עם פחות מטען לאינטראקציה (1B).

המלצות לשיפור ההצמדות לטיפול

יש לספק את הטיפול עם צוות רב תחומי, עם ניסיון בהערכה ובטיפול (1A). יש להסביר לחולים לגבי חשיבות ההצמדות לטיפול כדי להשיג (SVR (1A. בחולים עם חסרונות סוציואקונומיים ובמהגרים, תמיכה סוציאלית צריכה להיות מרכיב בניהול הקליני (2B). לאנשים שמזריקים סמים באופן פעיל צריכה להיות גישה לתכוניות להפחתת נזקים (1A). יש להעריך את התמיכה מהעמיתים (2B). יש לייעץ לחולים להפסיק לשתות אלכוהול בזמן הטיפול. חולים עם בעיית שתייה צריכים לקבל תמיכה נוספת בזמן הטיפול (1A). ניתן לטפל בחולים שמזריקים סמים באופן פעיל, כל עוד הם מסכימים לטיפול ויקפידו להגיע לפגישות. יש להעריך את האינטראקציה התרופתית עם הסמים המוזרקים (1A).

מעקב לאחר סיום הטיפול

יש לבדוק ALT ו- HCV RNA בחולים ללא שחמת עם SVR, בזמן 48 שבועות לאחר טיפול, ואז לשחרר אם ALT תקין ו- RNA שלילי (1B). חולים עם שחמת וככה"נ גם אלו עם פיברוזיס מתקדם (F3) צריכים לעבור בדיקת US כל 6 חודשים לאיתור (HCC (1B. יש להטמיע הנחיות לגבי ניהול של יתר לחץ דם במערכת השער ושל דליות. אין למנוע טיפול מחולים שמזריקים סמים. יש להסביר את הסיכון לזיהום חוזר בחולים עם התנהגויות מסוכנות, ולנסות להתאים את ההתנהגות באופן חיובי (1B). יש להעריך אחת לשנה את רמת ה- RNA בחולים עם התנהגות מסוכנת כדי לאתר הדבקה חוזרת (2B).

מעקב אחר חולים שלא מקבלים טיפול או אלו שכשלו

חולים שלא מטופלים עם הפטיטיס C כרוני ואלו שכשלו צריכים להיות תחת מעקב קבוע (1A). שיטות לא פולשנות לקביעת שלב הפיברוזיס עדיפות, במרווחי זמן קבועים. יש לבצע מעקב קבוע ומתמשך אחר HCC בחולים עם שחמת (1A).

הטיפול בהפטיטיס חריף

בהתבסס על המידע הקיים, טיפול ב- PegINF-α בלבד (PegINF-α2a במינון 180 מיקרוגרם לשבוע או PegINF-α2b במינון 1.5 מיקרוגרם לקילוגרם לשבוע) למשך 12 שבועות יכול לשמש בחולים עם הפטיטיס חריף, עם שיעורי SVR של 90% (1A). בחולים עם זיהום מקביל ב- HIV יש להוסיף ריבוירין במתן יומי במינון תלוי משקל ולטפל למשך 24 שבועות (1B). אף כי אין מידע זמין עדין, ניתן להשתמש במשטרים ללא אינטרפרון, וצפויים להשיג שיעורי SVR גבוהים. אותם מינון ומשך טיפול אפשריים לשימוש, ללא ריבוירין, עד שיהיה מידע נוסף (1B). אין אינדיקציה לטיפול שלאחר חשיפה בהיעדר הוכחה להדבקה (1B).

בבלוגרפיה:

[1] EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. March 2015.

נושאים קשורים:  הפטיטיס C,  השתלת כבד,  טיפול,  HCV,  EASL,  פרופ' ריפעת ספדי
תגובות