עומס המוטציות בגידול הינו מנבא עצמאי של תגובה לאימונותרפיה במספר רב של גידולים

אימונותרפיה משרה תגובות ממושכות ויציבות בתת אוכלוסייה של חולים עם גידולים. ייתכן ועומס מוטציות גבוה בגידול (tumor mutational burden-TMB) הינו סמן ביולוגי המנבא תגובה לטיפול עם מעכבי PD-1י(programmed death 1) ו-PD-L1י(programmed death ligand 1) בגידולים כדוגמת מלנומה וסרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC). מטרת מחקר זה הייתה לבחון את הקשר בין TMB ויעילות הטיפול במספר אימונותרפיות בגידולים השונים.

החוקרים סקרו מידע מ-1,638 מטופלים אשר עברו אנליזת פרופיל גנומי נרחבת והערכת TMB. מטופלים שקיבלו טיפול אימונותרפי (151 משתתפים) נבחנו לשיעור תגובה, שרידות ללא התקדמות מחלה ושרידות כוללת. כאשר 63 חולים היו חולים ב-19 סוגי סרטן שונים (לא כולל NSCLC או מלנומה).

החוקרים מצאו כי TMB גבוה נמצא קשור באופן בלתי תלוי עם תוצאים טובים יותר (באנליזה רב-משתנית). שיעור התגובה עבור משתתפים עם TMB גבוה (עשרים או יותר מוטציות למגה-בסיס) לעומת TMB נמוך עד בינוני היה 58% (22 מתוך 38 חולים) לעומת 20% (23/113) עם p=0.0001. שרידות ללא התקדמות מחלה הייתה 12.8 חודשים לעומת 3.3 חודשים (p≤0.0001) ושרידות כוללת חציונית לא הושגה בקבוצת ה-TMB הגבוה לעומת 16.3 חודשים בקבוצת ה-TMB הבינוני או הנמוך (p=0.0036).

התוצאות היו דומות כאשר בוצעה הערכה של משתתפים עם טיפול נוגד PD-1 או PD-L1 בלבד (102 משתתפים), עם מתאם ליניארי בין TMB גבוה ותוצאים טובים יותר. ה-TMB החציוני עבור משתתפים שטופלו עם חוסמי PD-1 או PD-L1 שהגיבו לטיפול לעומת משתתפים שלא הגיבו היה 18.0 לעומת 5.0 מוטציות למגה-בסיס (p<0.0001). באופן מעניין, שילובים של טיפולי נוגדי CTLA4,יPD-1 ו-PD-L1 לעומת מונותרפיה עם PD-1 או PD-L1 נמצאו כגורם שאינו תלוי ב-TMB המנבא שיעור תגובה גבוה יותר (77% לעומת 21%, p=0.004) ושרידות ללא התקדמות מחלה גבוה יותר (p=0.024).

מסקנת החוקרים היא כי TMB גבוה מנבא תוצאים טובים יותר בתגובה לחסימת PD-1 או PD-L1 במגוון רחב של גידולים. היתרון מחסימה כפולה של נקודות בקרה חיסוניות לא הדגים תלות חזקה ב-TMB.

מקור: 

Goodman, A.M. et al. (2017) Molecular Cancer Therapuetics. 16(11), 2598.

To our knowledge, this is the first study evaluating the utilityof TMB as a biomarker of response to immunotherapy in patients with diverse tumor histologies treated with various types of immunotherapy. Our results suggest that TMB, measured by hybrid capture-based NGS interrogating 1.2 mb of the genome, can predict better outcomes after anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in many tumor types, in addition to melanoma and NSCLC.

Herein, we confirm the correlation between TMB and outcome for patients with NSCLC and melanoma, and suggest that this correlation holds true in other tumor histologies

Patients with rare tumors generally have limited treatment options (41). Utilizing TMB as a biomarker may help select such patients for immunotherapy. For example, in our study, patients with cervical high-grade neuroendocrine carcinoma, metastatic basal cell carcinoma (42), and undifferentiated pleomorphic sarcoma, all of whom had failed multiple prior treatments and had intermediate to high TMB, responded to PD-1/PD-L1 blockade.