מחקר PLATO

הטיפול האנטי-טרומבוטי האופטימלי בחולים עם תסמונת כלילית חדה (STEMI ו-NSTEACS) העוברים PCI

סקירה של שני דיונים שנערכו בנושא בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי שהתקיים בוושינגטון

10.08.2014, 09:06

ההנחיות הקליניות (clinical guidelines) מעניקות המלצה דרגה I לטיפול בטסיות בשילוב עם חוסם קולטן P2Y12 בחולים עם תסמונת כלילית חדה (ACS). יחד עם זאת, שתי התרופות החדשות הנמצאות כרגע בשימוש קליני קיבלו המלצה בדרגה דומה. בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי שהתקיים בוושינגטון, התקיימו מספר דיונים שעסקו בנושא זה. אסקור כאן שניים מהם.

בחירת התרופה האנטי-טרומבוטית הנכונה
בעימות שהתקיים בנושא בחירת התרופה האנטי-טרומבוטית היעילה ביותר והבטוחה ביותר בחולי ACS, ד"ר סטפן ג'יימס, מהמרכז הרפואי קרולינסקה באופסלה, שבדיה, ואחד החוקרים הראשיים של מחקר PLATO שבדק יעילות ובטיחות טיקגרלור מול קלופידוגרל בחולי ACS, ובכלל זה NSTEACS ו-STEACS, הציג נתונים פרמקודינמיים ממחקר ONSET/OFFSET .

המחקר הדגים כי כבר לאחר חצי שעה ממתן מנת העמסה של טיקגרלור נמצא דיכוי איגור (אגרגציה) טסיות (IPA) גבוה משמעותית מזה של קלופידוגרל, ומגיע לשיא לאחר שעתיים ממתן מנת ההעמסה. תכונות אלו תורגמו ליתרון קליני משמעותי במחקר PLATO, ולראשונה במחקר על נוגדי טסיות – נמצאה ירידה משמעותית של 22% בתמותה הכללית ו-21% בתמותה הקרדיווסקולרית. גם בתת-קבוצות שנבדקו במחקר PLATO, ובכלל זה חולים מעל גל 75 וחולים עם אירוע מוחי קודם, נמצא יתרון לטיקגרלור על קלופידוגרל. ד"ר ג'יימס התייחס בעיקר לקבוצות בסיכון מוגבר כמו קשישים מעל גיל 75, לתופעות הלוואי הפוטנציאליות של טיקגרלור, ובכלל זה קוצר נשימה, ברדיקרדיה, וכן יעילותו ובטיחותו בחולים עם אי ספיקת כליות וחולים עם אירוע מוחי בעבר (ידוע כי חולים שעברו אירוע מוחי נמצאים בסיכון מוגבר הן לדימום מוחי ספונטני והן לאירוע מוחי איסכמי, וזוהי התוויית נגד מוחלטת לטיפול בפרסוגרל).

באנליזה של מחקר PLATO נמצא כי בחולים שעברו אירוע מוחי (TIA או CVA) היתרון במתן טיקגרלור לעומת קלופידוגרל היה אף גבוה יותר מאשר בחולים ללא היסטוריה של אירוע מוחי (HR = 0.62, CI – 0.42, 0.91). בנוגע לחולים מעל גיל 75, לא נמצאה אינטראקציה בין גיל לבין שיעור הדימומים המג'וריים, ומכאן בטיחותו של טיקגרלור בחולים אלה, שלגביהם קיימת אזהרה לגבי שימוש בפרסוגרל במינון מלא.
בנוגע לתחושת קוצר הנשימה שמיעוט מהחולים מפתחים עם מתן טיקגרלור (בדרך כלל אינה גורמת להפסקת טיפול), Storey וחבריו פרסמו עבודה ב-AJC שבה נבדקו תפקודי הנשימה של תת קבוצה של חולים במחקר PLATO לפני ולאחר מתן אגוניסטים מסוג ביתא 2. לא נמצאה ירידה בתפקודי הנשימה של החולים לפני מתן אגוניסטיים מסוג ביתא 2, וכן לא נמצא שינוי כלשהוא גם לאחר הטיפול. מחקר זה מאשש את ההנחה כי תחושת קוצר הנשימה של חולים המטופלים בטיקרגרלור אינה נובעת מירידה בזרימות הריאתיות או מפגיעה בלתי הפיכה אחרת. יתרה מכך, בעבודה נוספת מאותה קבוצה נמצא כי שיעור התמותה בקרב החולים שפיתחו קוצר נשימה בקבוצת המטופלים בקלופידוגרל היה גבוה משמעותית (HR = 2.73, p < 0.001) לעומת מי שלא פיתחו קוצר נשימה במהלך המחקר, מה שמעיד ככל הנראה על כך שקוצר הנשימה הוא ביטוי של אי ספיקת לב לאחר אוטם שריר הלב. לעומת זאת, לא נמצא הבדל בתמותה בקבוצת המטופלים בטיקגרלור בין החולים שפיתחו ולא פיתחו קוצר נשימה.

ד"ר ג'יימס הסביר את הירידה המשמעותית של 22% (p<0.001) בתמותה הכללית במחקר PLATO, לעומת העדר אפקט בהורדת התמותה הכללית במחקר TRITON TIMI 38, באפקט המשמעותי טיקגרלור לעומת פרסוגרל על דיכוי איגור טסיות בחולי ACS, כפי שנמצא בעבודתם של Alexopoulos וחבריו (1). לבסוף הוצגה טבלה המדגימה את האינדיקציות האידיאליות (לפי ד"ר ג'יימס) לשימוש בכל אחת משלוש התרופות בקטגוריות שונות של חולים עם ACS (טבלה מס' 1).

טבלה מס' 1

טבלה מס' 1

התאמת הטיפול התרופתי לכל חולה
במענה לד"ר ג'יימס, הציג ד"ר ג'יל מונטלסקוט, אחד החוקרים הראשיים במחקר TRITON-38 ומחקר ACCOAST את עמדתו בנוגע לשימוש בפרסוגרל ב-ACS. הוא טען כי יש להתאים את הטיפול התרופתי לכל חולה באופן אישי ויש להימנע מהגישה הגורפת שלOne size fits all (תרופה אחת טובה לכולם). הוא הציג נתונים בנוגע ליתרון הפרמקודינמי בשימוש בתרופה פעם ביום (פרסוגרל) לעומת פעמיים ביום (טיקגרלור), בו יש תנודתיות נמוכה יותר ברמת התרופה בדם וכן יש היענות גבוהה יותר של החולים לשימוש בתרופה.
בהמשך הציג ד"ר מונטלסקוט את הנתונים בתת הקבוצה של חולי STEMI במחקרי TRITON ו-PLATO, והדגיש כי השימוש בפרסוגרל הוביל לירידה משמעותית (p = 0.02) בשילוב של תמותה, שבץ ואוטם חוזר כבר בשלב מוקדם לאחר Primary PCI, בעוד שעם טיקגרלור לא נצפתה ירידה משמעותית באירועים אלה בהשוואה לקלופידוגרל (p = 0.07). כמו כן הוא הדגיש כי טיקגרלור הדגים יעילות בעיקר בקבוצת החולים עם CrCl נמוך מ 60 מ"ל/שנייה, בעוד שבקבוצת החולים הגדולה יותר עם תפקוד כלייתי תקין, יעילותו היתה זהה לזו של קלופידוגרל. גם בתת הקבוצה של חולי סוכרת העוברים PCI נמצא יתרון בטיפול בפרסוגרל (HR = 0.70, CI = 0.58-0.85), לעומת טיקגרלור שלא הדגים יעילות משמעותית בקבוצה זו.

בנוגע לטיפול המוקדם (pre-treatment) בחולי NSTEACS העוברים PCI, הציג ד"ר מונטלסקוט את הנתונים מהמחקרים האחרונים ובכלל זה מחקר ACCOAST שלא הראה תועלת במתן מוקדם של מנת העמסה של 30 מ"ג פרסוגרל לפני הצנתור ומתן מנה נוספת של 30 מ"ג בזמן PCI לעומת מתן 60 מ"ג פרסוגרל בזמן PCI. הוא הביע את הערכתו שלאור הנתונים הנוכחיים אין כל צורך במתן טיפול העמסה בנוגדי טסיות לפני הצנתור והדגמת המערכת הכלילית (פרט לאספירין) בחולים המועמדים לעבור צנתור אבחוני ובהמשך PCI.

בדיון נוסף בנוגע לשיפור הטיפול בחולי STEMI, הציג ד"ר ג'יימס את החיסרון הגדול בטיפול בקלופידוגרל – שונות (variability) גדולה בתגובה לתרופה בחולים עם ACS, והחשש כי דיכוי איגור הטסיות לא יהיה אחיד בחולים אלה. כאן בא לידי ביטוי היתרון הגדול של התרופות החדשות – טיקגרלור ופרסוגרל, כפי שמודגם בתמונה מס' 1 – הנובע מהאפקט האחיד, הגדול יותר והמהיר יותר בדיכוי איגור טסיות לעומת קלופידוגרל. תכונה זו נובעת מהפרמקוקינטיקה של התרופות, כפי שמודגמת בתמונה מס' 2. טיקגרלור אינו עובר אקטיבציה כלל ונספג כחומר פעיל באופן מיידי, ואילו לשפעול פרסוגרל נדרש שלב אחד בלבד לעומת שני שלבים הדרושים לשפעול קלופידוגרל. תכונות פרמקוקינטיות אלו משפרות את התגובה לתרופות והופכות אותן לתרופות קו ראשון לטיפול בחולי STEMI העוברים primary PCI. תכונות עדיפות אלו תורגמו ליתרון קליני משמעותי במחקרים ההשוואתיים של טיקגרלור ופרסוגרל מול קלופידוגרל – PLATO ו-TRITON, בהתאמה.

תמונה מס' 1

תמונה מס' 1

תמונה מס' 2

תמונה מס' 2

הגישה האופטימלית – רדיאלית מול פמורלית
הדיון עסק גם בטיפול האדג'ובנטי ב-primary PCI, ובכלל זה יעילות ויחס עלות-תועלת השימוש בביולירודין (נושא שעלה לראש הכותרות בעקבות מחקר HEAT PPCI שהוצג לראשונה בכנס ה-ACC והדגים עדיפות ברורה למתן הפרין בלבד לעומת ביולירודין בחולים העוברים (primary PCI), וכן בנוגע לגישה האופטימלית – רדיאלית מול פמורלית. נראה כי הגישה הרדיאלית עדיפה בעיקר למי שמנוסה בגישה זו. מתברר כי בארצות הברית, יותר מ-60% מהמצנתרים מבצעים בסך הכל פחות מ-40 PCI לשנה!! (כולל PCI אלקטיבי). במצב זה, שבו הניסיון הוא גורם קריטי, עדיף שהחולה יצונתר בגישה הפמוראלית. אולם, במידה שמתקיימים התנאים הנאותים, ובחירת החולים נכונה – הרי יש עדיפות לגישה הרדיאלית. בתמונה מס' 3 ניתן לסכם את המלצותיי לטיפול ב-STEMI ב primary PCI בגישה הטרנסרדיאלית מתוך הדיון שעלה בכנס ה-ACC.

תמונה מס' 3

תמונה מס' 3

סיכום
יש גורמים רבים המשפיעים על בחירת הטיפול האנטי-טרומבוטי בחולי ACS. מעבר ליעילות המוכחת של התרופות, יש להתייחס בכובד ראש גם לגישת הטיפול – פולשנית מול תרופתית, לאופן ביצוע הצנתור ובעיקר לרמת הסיכון לדימום הנובעת מהמאפיינים הקליניים של החולה הספציפי. מחקרים עתידיים יבדקו גישות טיפוליות בקבוצות החולים השונות מתוך תקווה לענות על הדילמות הרבות העומדות בפנינו בטיפול היומיומי בחולי ACS.

ד"ר שאול עטר, מנהל המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי לגליל המערבי, נהריה

ספרות:

1. Alexopoulos D, et al. Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: a pharmacodynamic study. JACC 2012 Jul 17;60(3):193-9.

נושאים קשורים:  מחקר PLATO,  NSTEACS,  תסמונת כלילית חדה,  טיפול אנטי-טרומבוטי,  הנחיות הקליניות,  טיקגרלור,  STEMI,  ACS,  קלופידוגרל,  primary PCI,  מחקרים
תגובות