מחלות גנטיות

מוטציות רצסיביות ב-ADA2 גורמות ל-polyarteritis nodosa

בחינת אשכולות תחלואה במשפחות ממוצא גיאורגי-יהודי ואחרות איתרה מוטציות אובדן תפקוד של גן CECR1 הגורמות למחלה

01.03.2014, 10:11

הגורמים והפתוגנזה של polyarteritis nodosa עודם לוטים בערפל. בעקבות גילוין של מוטציות בגן CECR1, המקודד את האנזים adenosine deaminase 2‏ (ADA2) בילדים הסובלים מדלקות כלי דם (vasculitis) ושבץ, ביקשו חוקרים מישראל ומהעולם לתור אחר מוטציות דומות בשש משפחות עם ריבוי מקרי polyarteritis nodosa עורית ומערכתית בילדות, המרמזים על הורשה אוטוזומלית רצסיבית.

תוצאות המחקר פורסמו לפני מספר ימים באתר כתב העת The New England Journal of Medicine, בסמוך לפרסום על איתור המוטציות בילדים החולים.

החוקרים ריצפו את ה-exome של בני המשפחות החולות ממוצא גיאורגי-יהודי או גרמני בנוסף לריצוף ממוקד בבני משפחה נוספים ובחולים לא-קשורים ממוצא דומה (3 ממוצא גיאורגי-יהודי ו-14 ממוצא טורקי). הפנוטיפ נאמד בעזרת פעילות האנזימתית בסרום, ביטוי בתאי כליה עוברית אנושית (human embryonic kidney 293T) ובחינה מבנית וביו-פיזיקלית של החלבון.

בעזרת הבדיקות הגנטיות, מצאו החוקרים כי המחלה נגרמה על ידי מוטציות רצסיביות בגן CECR1. כל החולים ממוצא גיאורגי-יהודי נמצאו הומוזיגוטיים למוטציית החלפה Gly47Arg בעוד שאלו הגרמנים נמצאי הומוזיגוטיים-מורכבים למוטציות Arg169Gln ו-Pro251Leu. חולה טורקי אחד נשא מוטציות Gly47Val ו-Trp264Ser. נוסף עליהן נמצאו גם מוטציות אחרות' אך הן הופיעו בחולה אחד בלבד או שהיו נדירות מאוד.

בבחינת שכיחות מוטציות אלו באוכלוסיhה הכללית, בקרב אוכלוסיית היהודים הגיאורגים עם שכיחות גבוהה של נישואים בתוך-הקהילה, עמדה שכיחות מוטציית Gly47Arg על 0.102, המסבירה לדברי החוקרים את שכיחותה הגבוהה יחסית של polyarteritis nodosa באוכלוסייה זו.

פנוטיפ האנזים תאם את המוטציה, עם הפחתה מובהקת של פעילות ADA2 בסרום בנשאים וכמויות נמוכות של חלבון מוטנטי בתאי human embryonic kidney 293T המבטאים את הגן.

את הממצאים מסכמים החוקרים בקביעה, כי מוטציית אובדן תפקוד רצסיבית של ADA2 יכולה לגרום להופעת polyarteritis nodosa עם שונות ניכרת בביטוי הקליני של דלקת כלי הדם.

מקור:
Elkan PN, Pierce SB, Segel R, et al. Mutant Adenosine Deaminase 2 in a Polyarteritis Nodosa Vasculopathy. N Engl J Med [Internet] 0 [cited 2014 Feb 21];0(0):null

נושאים קשורים:  מחלות גנטיות,  CECR1,  polyarteritis nodosa,  גיאורגיה (גרוזיה),  adenosine deaminase 2‏,  מחקרים
תגובות