מוטציה גנטית

מוטציות חדשות אותרו בחולי תרומבוציטמיה ומיילופיברוזיס ראשוניות

מוטציות מחיקה והחדרה סומטיות בגן ל-calreticulin נמצאו במרבית החולים ללא מוטציה ב-JAK2 או MPL, ולוו בסיכון נמוך לפקקת

30.12.2013, 09:27

גם לאחר גילוי המוטציות השכיחות בגן ל-janus Kinase 2‏ (JAK2‏, 50-60% מהחולים) ובגן ל-thrombopoietin receptor gene‏ (MPL‏, 5-10% מהחולים), ב-30%-45% מחולי essential thrombocythemia ו-primary myelofibrosis הנותרים - לא מאותר סמן מולקולארי ייחודי.

מחקר, שהתפרסם לפני ימים ספורים (19 בדצמבר) באתר כתב העת NEJM, מתאר מוטציה חדשה שהתגלתה בחולים אלו.

בריצוף Exome שלם של 6 חולי primary meylofibrosis ללא מוטציה ב-JAK2 או MPL, איתרו החוקרים מוטציות החדרה (Insertion) או מחיקה (deletion) סומטיות באקסון 9 של גן CALR, המקודד את חלבון calreticulin, של כל אותם חולים.

בריצוף חוזר של גן CALR ב-1,107 דגימות מחולי גידולים מיילואידיים נעדרו מוטציות אלו מחולי polycythemia vera, בעוד שבחולי essential thrombocythemia או primary myelofibrosis מוטציות אלו נעדרו מחולים בעלי מוטציות ב-JAK2 או MPL ולהפך. בקרב אלו ללא מוטציות ב-JAK2 או MPL אותרו מוטציות CALR ב-67% מחולי essential thrombocythemia ו-88% מחולי primary myelofibrosis.

כל 36 מוטציות ההחדרה או המחיקה השונות שנמצאו הביאו להזחת מסגרת (frameshift) לאותה מסגרת קריאה שגויה המביאה לייצור פפטיד חדש בקצה C של חלבון calreticulin המוטנטי. ביטוי יתר של מוטצית המחיקה השכיחה ביותר הביאה בתנאי מעבדה לשגשוג לא-תלוי ציטוקינים של התאים, עקב שפעול של חלבון signal transducer and activator of transcription 5‏ (STAT5) במנגנון לא ידוע.

בהתייחס לפנוטיפ, המוטציה ב-CALR לוותה בסיכון נמוך יותר לפקקת (thrombosis) והישרדות כוללת ארוכה יותר בהשוואה לאלו עם מוטציה ב-JAK2.

מקור:
Klampfl, T., Gisslinger, H., Harutyunyan, A. S., Nivarthi, H., Rumi, E., Milosevic, J. D., … Kralovics, R. (2013). Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine, 369(25), 2379–2390. doi:10.1056/NEJMoa1311347

נושאים קשורים:  מוטציה גנטית,  essential thrombocythemia,  primary myelofibrosis,  תרומבוציטמיה ראשונית,  מחקרים,  מיאלופיברוזיס ראשוני
תגובות