מדוע הסיכון לדימומים נמוך דווקא במתן חד יומי של נוגדי קרישה?

מקובל לטעון כי שיא ריכוז התרופה בפלסמה הינו גורם מרכזי בקביעת הסיכון לדימום, אך לאחרונה ניסויים קליניים בתרופות נוגדות קרישה חדשות העלו ממצאים סותרים: בדיקת נתונים פרמקוקינטיים מניסוי שלב 2 של edoxaban בחולי פרפור פרוזדורים (atrial fibrillation‏, AF) מצאה שדימומים היו שכיחים פחות דווקא באלו שקיבלו מנה יומית אחת גדולה יותר בהשוואה לפיצול הכמות לשתי מנות יומיות [1-5] והסיכון לדימום נמצא במתאם דווקא לשפל ריכוז התרופה. ממצאים דומים נמצאו גם בניסוי של darexaban בחולי תסמונת כלילית חריפה (acute coronary syndrome‏, ACS).

מאמר זה יסקור את התרופות נוגדות הקרישה החדשות וידון בתופעה זו ובהסברים אפשריים לה.

לנוגדי הקרישה החדשים, בעיקר מעכבי תרומבין ו-Xa ישירים, יתרונות על פני חסמי ויטמין K (כגון קומדין) בהיעדר צורך בניטור הדוק, מיעוט אינטראקציות עם תרופות ומאכלים ובמיוחד מבחינת הבטיחות, בדגש על הסיכון לדימום מוחי [1]. על אף שלתרופות משתי קבוצות אלו זמן מחצית חיים דומה, משטר המינון שונה: בחולי AF‏, dabigatran etexilate‏ (Pradaxa‏, Boehringer Ingelheim) ו-apixaban‏ (Eliquis‏, Bristol-Myers Squibb) נרשמות פעמיים ביום בעוד שאחרות, rivaroxaban‏ (Xarelto‏, Bayer) ו-edoxaban, ניתנות פעם אחת ביום. במאמר זה יידונו גם הסיבות לבחירה במינון חד יומי עבור תרופות אלו.

מסקירה של ניסויי של 3 מתרופות אלו בקרב חולי AF עולה, כי דביגטרן פעמיים ביום - הן במינון של 150 מ"ג והן בזה של 110 מ"ג - הצליחה להפחית את הסיכון לדימום תוך מוחי תוך הפחתה בסיכון לשבץ איסכמי ותסחיפים סיסטמיים במינון הגבוה והפחתה בסיכון לדימום משמעותי במינון הנמוך בהשוואה לוורפרין [2]. עם זאת, שני המינונים הציגו נטייה לסיכון מוגבר לאוטם לבבי.

ריברוקסבאן במינון 20 מ"ג פעם אחת ביום השיגה הפחתה בסיכון לדימום תוך מוחי ללא נחיתות במניעת שבץ ובסיכון לדימום משמעותי בהשוואה לוורפרין, אך עם שיעור גבוה יותר של דימום ממערכת העיכול באלו בסיכון גבוה מאוד לשבץ [3].

apixaban במינון של 5 מ"ג פעמיים ביום השיגה הפחתה בסיכון לדימום משמעותי בהשוואה לוורפרין [4] עם סיכון דומה לזה של אספירין במינון נמוך [5] ונסבלה טוב יותר משתי התרופות אך ללא שיפור במניעת שבץ איסכמי. תוצאות השוואה ישירה של edoxaban לוורפרין במסגרת ניסוי ENGAGE AF-TIMI 48 צפויות להתפרסם בסוף השנה.

בהשוואה לאנטגוניסטים של ויטמין K עתירי האינטראקציות, לתרופות החדשות פחות אינטראקציות עם תרופות וחומרים אחרים,התלויות בעיקר במטבוליזם של התרופה.

יעילות אינה השיקול הבלעדי בבחירת התרופה המתאימה ביותר. מעבר להישגים המרשימים של התרופות בניסויים הקליניים, אף תרופה לא תועיל אם החולה לא יתמיד ליטול אותה. כצפוי, מחקרים הראו שצמצום תדירות נטילת התרופה משפרת את ההיענות לטיפול [13-14], עד 26% יותר במינון חד-יומי לעומת דו-יומי במקרה של חולי AF‏ [15]. במקרה של תרופות נוגדות קרישה, אשר השפעתן קשורה הדוקות לריכוזן בפלסמה, ההיענות לטיפול הנה שיקול חשוב ביותר בהשגת המטרה הטיפולית. לאור זאת, מינון חד יומי נסבל טוב יותר ועדיף על פני מינון דו יומי. מאידך גיסא, מינון חד-יומי, הכרוך בריכוזי שיא ושפל קיצוניים יותר, מעלה חששות לגבי סיכון גבוה יותר לדימומים בשל ריכוז שיא גבוה יותר.

אך ניסויים קליניים העלו ממצאים המנוגדים לתפיסה המקובלת. על אף החשש הנ"ל, ניסוי שלב 3 בחולי AF שהשווה את edoxaban לוורפרין מצא מגמת עלייה בשיעור הדימומים דווקא במינון המחולק לשתי מנות יומיות, לעומת אלו שקיבלו את אותה כמות התרופה אך במנה אחת [16], על אף ריכוז שיא גבוה יותר בקבוצת המינון החד יומי וסה"כ חשיפה (המוערכת לפי השטח מתחת לעקומת ריכוז-זמן של התרופה [area under curve,‏ AUC]) שווה של שני המינונים. בניתוח של נתונים הפרמקוקינטיקה נמצא כי הסיכון לדימומים נמצא במתאם הטוב ביותר דווקא לריכוז שפל של התרופה, שהיה נמוך יותר במינון החד יומי. לאור ממצא זה ואחרים נבחר המינון החד יומי לשמש בכלל תכנית הפיתוח של edoxaban.

ממצאים דומים עלו גם במקרה של darexaban, מעכב גורם קרישה Xa. כצפוי, בניסוי RUBY-1 נמצאה עליה בסיכון לדימום עם העלייה במינון התרופה (10, 30 ו-60 מ"ג), אולם גם כאן נצפתה עליה בהיארעות הדימומים בכל שלושת המינונים כאשר הם חולקו לשתי מנות לעומת מנה אחת מדי יום [17].

בניסוי שלב 2 של edoxaban בקרב חולי AF מצא שתדירות הדימומים נמצאת במתאם דווקא עם ריכוז השפל של התרופה, הגבוה יותר במתן דו-יומי [16]. במידה ונתונים נוספים יאששו ממצא זה, זו תוכל להיות סיבה, מעבר לנוחות החולה, להעדפת מתן תרופות נוגדות קרישה פעם אחת ביום. ייתכן ויתרון הבטיחות של מתן חד יומי נובע ממתן אפשרות, כאשר ריכוז השפל יורד מתחת לסף הנחוץ למניעת המוסטזיס, לכלי הדם לטפל בפגיעות זעירות פיזיולוגיות. כאשר, כמו במתן דו-יומי, ריכוז השפל לעולם לא יורד מתחת לסף זה, כלי הדם לא מקבלים את הזדמנות לתקן פגיעות פיזיולוגיות אלו [21], וכך עולה הסיכון לדימום. ריכוז השפל הנמוך, המתקבל ממתן חד-יומי של התרופה, מאפשר לכלי הדם "להרים את הראש מעל המים" ולטפל בדימומים בשעה שהם עדיין קטנים מאוד בזמן ההפוגה מפעילות נוגדי הקרישה. היפותזה זו יכולה להסביר את הממצאים שהוצגו לעיל אולם יש צורך במחקרים נוספים, כולל בבעלי חיים, על מנת לאשש אותה.

מקורות:

1) De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESCworking group on thrombosis-task force on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413–25.

2) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.

3) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91.

4) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.

5) Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806–17.

6) Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oraldirect thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004;2:1573–80.

7) Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74–81.

8) Camm AJ, Bounameaux H. Edoxaban: a new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs 2011;71:1503–26.

9) Ogata K,Mendell-Harary J, Tachibana M, et al. Clinical safety, tolerability, pharmaco-kinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010;50:743–53.

10) MueckW, Eriksson BI, Bauer KA, et al. Population pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of rivaroxaban–an oral, direct factor Xa inhibitor–in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203–16.

11) Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719–47.

12) Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635–41.

13) Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:1296–310.

14) Coleman CI, RobertsMS, SobierajDM, Lee S, AlamT, Kaur R. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Curr Med Res Opin 2012;28:669–80.

15) Laliberte F, NelsonWW, Lefebvre P, Schein JR, Rondeau-Leclaire J, DuhMS. Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29:675–90.

16) Weitz JI, Connolly SJ, Patel I, et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010;104: 633–41.

17) Steg PG, Mehta SR, Jukema JW, et al. RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011;32: 2541–54.

18) Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29–38.

19) Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007;116:180–7.

20) Raskob G, Buller H, Prins M, et al. Edoxaban for the long-term treatment of venous thromboembolism: rationale and design of the Hokusai-VTE study. J Thromb Haemost Apr 10 2013 [Epub].

21) Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, et al. Modelling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2012;107:925–36.