ACS

הטיפול האנטי-טרומבוטי האופטימלי בחולי NSTEACS

בשתי ישיבות שהתקיימו בכנס ה-ACC האחרון בוושינגטון, נידון הטיפול האנטי-טרומבוטי האופטימלי בחולים עם NSTEMI ותעוקת חזה בלתי יציבה

03.07.2013, 15:05

בשתי ישיבות שהתקיימו בכנס ה-ACC האחרון שנערך בוושינגטון, נידון הטיפול האנטי-טרומבוטי האופטימלי בחולים עם NSTEMI ותעוקת חזה בלתי יציבה.

בישיבה הראשונה התקיים עימות בין פרופ' אלי לב מהמרכז הרפואי רבין לבין פרופ' מרק בונאקה מבית החולים Brigham & Women’s מבוסטון, ארצות הברית, בנושא הטיפול האופטימלי האנטיטרומבוטי בחולי NSTEACS – טיקגרלור מול פרסוגרל. פרופ' לב הציג את הנתונים הפרמקודינמיים העדיפים של טיקגרלור לעומת קלופידוגרל כפי שנמצאו במחקר ONSET/OFFSETי (1), ובעיקר את עיכוב איגור הטסיות המהיר יותר והגבוה יותר משמעותית כבר תוך חצי שעה ממתן מנת ההעמסה של טיקגרלור, כפי שמוצג בתמונה מס' 1.

תמונה מס' 1

תמונה מס' 1

בהמשך הציג נתונים ממחקר חדש שהציגו פרופ' לב וקבוצתו בכנס ה-ACC, אשר השווה את האפקט הפרמקודינמי והאפקט על דיכוי איגור טסיות ב-112 חולי ACS שעברו PCI וטופלו בפרסוגרל או טיקגרלור. כעבור 4-2 ימים ו-30 יום מתחילת מתן התרופה החולים עברו בדיקת VerifyNow ובדיקת MEAי (multiple electrode aggregometry), כדי להעריך האם קיים אצלם עיכוב איגור טסיות לא אופטימלי (High on-treatment platelet reactivity, HTPR). כפי שמוצג בתמונה מס' 2, בקבוצת המטופלים בפרסוגרל נמצא HTPR ב-8.1% בבדיקה הראשונה בקבוצת הפרסוגרל לעומת 0% בקבוצת הטיקגרלור, ולאחר 30 יום ב-8.7% בקבוצת הפרסוגרל ו-0% בקבוצת הטיקגרלור. תוצאה זו יכולה להעיד על תופעה חדשה שלא דווחה עד כה – "תגובתיות חלקית (או עמידות חלקית) לפרסוגרל". יש לזכור כי פרסוגרל צריך לעבור אקטיבציה כבדית אנזימטית במערכת אנזימים הדומה לזו שמפעילה את קלופידוגרל והופכת אותו מתרופה לא פעילה לתרופה פעילה. אין לפסול את האפשרות כי במספר קטן של חולים (כ-9%) קיימת שונות גנטית במערכת אנזימטית זו, שיכולה להפחית את תגובתם לפרסוגרל. את המשמעות הקלינית של תופעה זו יהיה צורך לבדוק במחקרים פרוספקטיביים נוספים, אך אין כל ספק שהיא מעלה שאלוה קלינית חשובה ביותר.

תמונה מס' 2

תמונה מס' 2

האפקט הפלאוטרופי של טיקגרלור
בהמשך פרופ' לב הדגיש את האפקט הנוסף ה"פלאוטרופי" של טיקגרלור על העלאת הריכוז המקומי של אדנוזין. לתופעה זו עשוי להיות אפקט בשיפור התגובתיות המקומית של האנדותל, וזודילטציה, עיכוב איגור טסיות, עיכוב תהליכי דלקת, אך במקביל זו יכולה להיות הסיבה לתופעת הלוואי הלא רצויה של טיקגרלור – תחושה של קוצר נשימה, שבחלק מהחולים מובילה אף להפסקת טיפול. בעבודה שפורסמה ב-JACC ב-2013 נמצא שמנגנון עלייה ברמת האדנוזין הובילה להגברה בזרימה הכלילית (קורונרית) (3). פרופ' לב התרכז בחמש קבוצות חולים המאפיינות את חולי NSTEACS לעומת חולי STEMI – חולים מבוגרים יותר, לאחר CABG, עם אי ספיקת כליות, מחלת כלי דם פריפריים ולאחר אירוע מוחי. הוא הציג נתונים ואנליזות של תת קבוצות ממחקר PLATO המוכיחות כי בקבוצות אלו של חולים הנמצאים בסיכון מוגבר לאירועים וסקולריים חוזרים ולתמותה, הוכחה יעלותו של טיקגרלור על קלופידוגרל, ובטיחות הטיפול לא נמצאה שונה מבטיחות הטיפול במחקר PLATO בכללותו.

האפקט הקליני של פרסוגרל
לעומתו, פרופ' בונאקה התרכז באפקט הקליני המוכח של פרסוגרל, שגם כן נובע מהפרופיל הפרמקודינמי הטוב יותר בעיכוב קולטן P2Y12. הוא הציג את נתוני ה-stent thrombosis במחקר TRITON שהדגימו ירידה מוקדמת דרמטית של 59% בתוך 30 יום ו-40% לאחר 15 חודשים באירועים אלה. כמו כן הציג את התגובה הלא אחידה לטיפול בטיקגרלור בחולים שטופלו בארצות הברית לעומת שאר העולם, שעשויה לנבוע משימוש במינון גבוה יותר של אספירין (325 מ"ג) בארצות הברית לעומת 75-100 מ"ג בשאר העולם. עוד הציג נתונים לגבי היהענות הנמוכה יותר לטיפול בטיקגרלור – הן עקב נטילתו פעמיים ביום והן עקב התופעה של תחושת קוצר נשימה, אשר בעבודה שפורסמה לאחרונה (4) נמצא כי תוך 30 יום מתחילת טיפול, 16% מהחולים הפסיקו טיפול בטיקגרלור. הסיבה העיקרית (56%) להפסקת טיפול היתה תחושה של קוצר נשימה.
בדיון זה עלו גם גישות אחרות, שרלוונטיות בעיקר במדינות שבהן קיים קושי כלכלי במתן התרופות החדשות – טיקגרלור ופרסוגרל. פרופ' אראדי מהונגריה הציג מחקר המתקיים כעת הבודק גישה טיפולית שתבדוק בחירת חולים לפי HTPR – חולים שיטופלו בקלופידוגרל וימצא אצלם HTPR גבוה לאחר שבוע של טיפול, יעברו רנדומיזציה להמשך טיפול עם קלופידוגרל לעומת פרסוגרל. הבסיס האתי לגישה זו נובע מכך שעד כה לא נמצא שבדיקה שגרתית של עיכוב איגור טסיות ותגובה טיפולית בהתאם לממצאים (הכפלת מינון קלופידוגרל) אכן הפחיתו את האירועים הקליניים. יש לזכור כי היחס עולת-תועלת בגישה זו לא הוכח עדיין גם כן.
פרופ' אראדי הציג נתונים ממחקר (5) שפורסם לאחרונה והציג גישה טיפולית בה נלקחו חולים עם HTPR תחת טיפול בקלופידוגרל וטופלו בפרסוגרל או בקלופידוגרל במינון כפול. במעקב של שנה, שיעור התמותה או stent thrombosis היה גבוה פי 2.94 בקבוצת החולים שטופלו בקלופידוגרל במינון כפול לעומת פרסוגרל או חולים ללא HTPR על קלופידוגרל במינון רגיל.

מהי התרופה האידיאלית
בישיבה השנייה, ד"ר Pryce מ Scripps Clinic סיכם את הדיון והציג את התרופה האידיאלית לטעמו. הוא מציע להשתמש בגישה האינדיבידואלית שתתייחס הן למאפייני החולה, הן לרמת הסיכון שלו לאירועים קליניים חוזרים ולסיכון שלו לדימום, והן להתאמתו למאפייני המחקרים הקליניים שבדקו טיפול אנטי-טרומבוטי ב-ACS. הוא ממליץ:
1. לטפל בתרופות הפוטנטיות יותר (טיקגרלור ופרסוגרל) בחולים הנמצאים בסיכון מוגבר. כלומר, חולים עם טרופונין חיובי, BNP מוגבר או כאלה עם עמידות לקלופידוגרל.
2. בחולים שאינם מועמדים לגישה הפולשנית – יש מקום לטיפול אך ורק בטיקגרלור ואין מקום לטיפול בפרסוגרל.
3. בחולים עם ביומרקרים שליליים או כאלו בסיכון נמוך ל-MACE – ניתן להשתמש בקלופידוגרל, גם לפי אנליזה שפורסמה לאחרונה על ידי Wallentin וחבריו (6).
4. בחולי ACS המועמדים לטיפול אנטיקואגולנטי בקומדין או Novel oral anticoagulants ומועמדים לגישה הפולשנית – אין מקום לטיפול בתרופות החדשות (טיקגרלור או פרסוגרל), אלא רק בקלופידוגרל.
5. יש לבדוק גישה חדשה של תגובה גנטית לטיקגרלור ויחס עלות-תועלת שלה, לפי עבודה שפורסמה לאחרונה (7).

ד"ר שאול עטר, מנהל המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי לגליל המערבי, נהריה

סיכום
שאלות רבות עדיין פתוחות, אך דיונים מסוג זה מסייעים בהבנת המגבלות והיתרונות של התרופות הקיימות. אין תרופה מושלמת ובחירת הטיפול צריכה ככל הנראה להתבסס על מאפייני החולה המאושפז עקב ACS, וגישה של one size fits all אינה הגישה האופטימלית. פרסוגרל וטיקגרלור הדגימו יעילות בטיפול באוכלוסיית חולי NSTE-ACS בהשוואה לקלופידוגרל, אך חשוב לציין כי הטיפול בפרסוגרל יינתן באוכלוסיה זו רק לאחר ידיעת האנטומיה הקורונרית. מחקרים עתידיים יבדקו את המשמעות הקלינית של אפיון גנטי של החולים או בדיקת עמידותם לקלופידוגרל ואולי אף לפרסוגרל, ואת היתרון היחסי של טיקגרלור בסיטואציה קלינית מורכבת זו.

ספרות:

1. Gurbel PA, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the
antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 2009 Dec 22;120(25):2577-85.
2. Leor Perl, Noa Zemer-Wassercug, Eldad Rechavia, Muthiah Vaduganathan, Katia Orvin, Hila Lerman-Shivek, Ran Kornowski, Eli Lev. variability in response to prasugrel and ticagrelor over time in patients With acute coronary syndrome. JACC April 1, 2014, Volume 63, Issue 12.
3. Wittfeldt A, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans. JACC 2013 Feb 19;61(7):723-7.
4. Gaubert M, et al. Effect of ticagrelor-related dyspnea on compliance with therapy in acute coronary syndrome patients. International journal of cardiology 2014;173:120-121.
5. Aradi et al. Optimizing P2Y12-receptor inhibition in acute coronary syndrome patients after PCI using platelet function testing: impact of prasugrel versus high-dose clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1061-1070.
6. Wallentin L,et al. Circulation 2014(3):293-303.
7. Kazi DS, et al. Ann Intern Med. 2014;160:221-232.

נושאים קשורים:  ACS,  פרסוגרל,  NSTEMI,  טיקגרלור,  טיפול אנטי-טרומבוטי,  NSTEACS,  מחקרים
תגובות