מה אומרים המחקרים בנושא גלולות המכילות דרוספירנון והסיכון לטרומבואמבוליזם?
בשנת 2007 פורסמו שני מחקרים פרוספקטיביים שעקבו אחרי קבוצות גדולות של נשים באירופה (מחקר EURAS) ובארה"ב (מחקר Ingenix), שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון. המחקרים בוצעו אומנם על פי דרישות הגופים הרגולטוריים במימון יצרנית הגלולות, אך נערכו על ידי מוסדות מחקר עצמאיים. שני המחקרים הראו שאין הבדל בסיכון של נשים שנטלו גלולות המכילות דרוספירנון לעומת גלולות אחרות, כולל גלולות דור שני, שמכילות לוונורגסטרל.
עוד בעניין דומה
כעבור שנתיים פורסמו שני מחקרים ב-BMJ, מחקר של Lidegaard שהתבסס על מאגר נתונים לאומי בדנמרק ומחקר של Vlieg שהיה מחקר מקרה-ביקורת שהסתמך על שש מרפאות מעקב אחר נוגדי קרישה בהולנד. המחקרים הראו סיכון גבוה פי 1.5 עד 2 לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון בהשוואה לנשים שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל.
ב- 2010 פרסם Dinger תוצאות של מחקר מקרה-ביקורת שנערך בגרמניה, ולא הראה כל הבדל בסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו המכילות לוונורגסטרל.
בשנת 2011 שוב התפרסמו שני מחקרים ב-BMJ, מחקר אחד מאנגליה של Parkin ומחקר שני של Jick מארה"ב, שדיווחו על סיכון גבוה פי 2 עד 3 לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל.
בתגובה לממצאים הסותרים של המחקרים הללו נערכו כמה מחקרים נוספים. מחקר אחד מומן על ידי ה-FDA ונערך בקרב נשים המטופלות ב"קופות חולים" בארה"ב. המחקר מצא עלייה של כ-70% בסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל. מחקר נוסף, שהתפרסם לאחרונה מומן על ידי יצרנית התרופה (באייר) ובו התבקש Lidegaard לחזור ולנתח את תוצאות מחקרו הקודם, בהתאם להשגות היצרן על פגמים בשיטות המחקר. גם במחקר זה, שמילא אחר דרישות היצרן באופן חלקי בלבד, נמצא סיכון גבוה פי 2 עד 3 לטרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות המכילות דרוספירנון לעומת אלו שנטלו גלולות שמכילות לוונורגסטרל.
אם במחקר שמומן על ידי ה-FDA עצמו נמצאה עלייה בסיכון, מדוע נותרה מחלוקת עזה?
מאורע של טרומבואמבוליזם ורידי הוא אירוע נדיר מאד, כ-4–10 מקרים לכל 10,000 שנות אישה. בהתאם, אין כל אפשרות מעשית לערוך מחקר אקראי מבוקר, לנוכח מאות אלפי המקרים שיידרשו לשם הערכת רמות הסיכון. מומחי ה-FDA מסור כי הם מודעים היטב לקושי להגיע למסקנות חד-משמעיות, נוכח הבעיות המתודולוגיות הרבות של מחקרי מקרה-ביקורת ומחקרי עוקבה לא אקראיים, שניסו לבדוק את הקשר בין נטילת גלולות שונות לבין הסיכון לטרומבואמבוליזם. יתרה מזאת, מומחי ה-FDA מציינים כי אין גורם בודד שיכול להסביר לבדו את התוצאות הסותרות של המחקרים השונים.
מומחי ה-FDA גם מדגישים כי המחקרים ביחס לגלולות שמכילות דרוספירנון מצאו לכאורה עודף סיכון בעיקר ביחס לגלולות דור שני, אך לא בהשוואה לגלולות דור שלישי. כמו כן, כל המחקרים בחנו את הגלולה "יסמין" (ותכשירים גנריים דומים) ולא את "יאז".
מה הן המגבלות המתודולוגיות של המחקרים השונים?
הבעיה הראשונה היא אמינות האבחנה שבבסיס המחקרים, קרי האבחנה של התרחשות מאורע של טרומבואמבוליזם ורידי. יש לזכור שהאבחנה שמשמשת במחקרים מתקבלת בדרך כלל מרישומים במאגרי מידע ממוחשבים, ולא תמיד ברור אם האבחנה מתייחסת לחשד למאורע או לאבחנה ודאית לאחר בדיקות מקיפות. כמו כן, תוקף האבחנה מותנה ברמת המודעות של הרופא שמפנה את האישה לבדיקות, בסוג בדיקות הדימות שעוברת המטופלת ובהיקפן. בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי ביכולת לאבחן קרישי דם בזכות זמינות גבוהה של מכשירי דופלר בחדרי מיון ובמרפאות, דבר שעלול לשנות את שיעורי האבחון.
אילו סוגים של הטיות זוהו במחקרים?
מומחים לאפידמיולוגיה וחוקרי ה-FDA זיהו כמה מקורות להטיה, שמקשים מאוד על קביעת התוקף של הממצאים שדווחו. ראשית, ידוע שהסיכון הגבוה ביותר לטרומבואמבוליזם הוא בשנת השימוש הראשונה בגלולות. ברור שתרופות חדשות ניטלות יותר על ידי משתמשות חדשות בהשוואה לגלולות שמצויות זמן רב בשוק. גם נשים שמחליפות את סוג הגלולה מצויות בסיכון יתר לטרומבואמבוליזם, וגם כאן יש נטייה להחליף תרופות "ותיקות" דווקא בגלולות "חדשות".שנית, תיתכן הטיה בבחירת המטופלות, זאת מאחר שקבוצת הנשים שמשתמשות בפעם הראשונה בגלולות כוללת יותר נשים בסיכון, בגלל שהקבוצה כוללת נשים שטרם זוהו אצלם גורמי סיכון, כמו טרומבופיליה. שלישית, קיימת לעתים הטיה במתן המרשם, מאחר שרופאים נוטים לתת לנשים עם יותר גורמי סיכון, כמו עודף משקל או עישון, גלולות חדשות שנתפסות כבטוחות יותר.
בדיון הוועדה המייעצת של ה-FDA צוין כי ההבדלים בממצאים בין המחקרים נראים כתלויים בעיקר באוכלוסייה שנחקרה, בהגדרה של החשיפה וביכולת של המחקר לבצע התאמות עבור משתנים מגבילים ידועים (כמו גיל האישה, משך השימוש בגלולה, משקל האישה או עישון).
מה הייתה המסקנה של הוועדה מטעם ה-FDA?
שתי הוועדות המייעצות של ה-FDA התכנסו ב-8.12.11 כדי לסקור את המחקרים הסותרים, לדון בהם ולהמליץ ל-FDA כיצד עליו לפרש את ממצאי המחקרים.
הוועדות המייעצות הכריעו ברוב של 15 מול 11 כי היתרונות של גלולות שמכילות דרוספירנון למניעת היריון עולים על הסיכונים עבור נשים באוכלוסייה הכללית. יחד עם זאת, מרבית חברי הוועדות, 21 מול 5, סברו שהמידע שמצוי כיום בעלון לרופא בארה"ב לא משקף באופן מספק את הידוע על יחס הסיכון-תועלת של הגלולות.
אז מה נגיד למטופלות שלנו?
• הקשר בין כל סוגי הגלולות לסיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם מוכר הרבה שנים, אך נמוך במידה ניכרת מהסיכון במהלך ההיריון או במשכב הלידה.
• טרומבואמבוליזם הוא נדיר:
3 מקרים לכל 10,000 שנות אישה שלא נוטלת גלולות
6–9 מקרים לכל 10,000 שנות אישה לנשים שנוטלות גלולות
20–30 מקרים לכל 10,000 שנות אישה בהיריון ובמשכב הלידה
• ישנם מחקרים שמורים כי ייתכן שגלולות המכילות דרוספירנון קשורות בסיכון גבוה יותר לטרומבואמבוליזם. למחקרים אלו בעיות מתודולוגיות משמעותיות וקיימים גם מחקרי מעקב גדולים ששוללים קשר כזה.
• ההבדל המוחלט בין הגלולות השונות בהיארעות טרומבואמבוליזם ורידי הוא קטן.
• הסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי בעקבות נטילת גלולות עולה עם גיל האישה, וגבוה יותר גם בקרב נשים מעשנות, נשים הסובלות מעודף משקל, מיתר לחץ דם לא מאוזן, ממיגרנות תכופות, מהיסטוריה משפחתית, מטרומבופיליה ומסוכרת עם מחלה וסקולארית.
• הסיכון הגבוה ביותר לטרומבואמבוליזם קיים בשנה הראשונה לנטילת גלולות וכאשר אישה מחדשת את נטילת הגלולות לאחר הפסקה של 4 שבועות או יותר.
• נשים צריכות להכיר את התסמינים של טרומבואמבוליזם ורידי ויש להורות להן להתקשר לגורם רפואי אם הן חוות כאבים עקשניים ברגליים, כאבים עזים בחזה או קוצר נשימה פתאומי.
האם נשים יכולות להמשיך להשתמש בגלולות מהדור הרביעי?
• ה-FDA ממליץ לנשים שכבר נוטלות גלולות המכילות דרוספירנון להמשיך ליטול אותן, אלא אם הרופא הורה אחרת.
• אין המלצה רשמית של אף גוף רגולטורי או איגוד מקצועי להפסיק את השימוש בדרוספירנון. אי לכך אין מניעה להמשיך להמליץ למטופלות חדשות על גלולות אלו.
• במתן של כל גלולה מומלץ לשקול, ולהציג בפני המטופלת, את היתרונות ואת החסרונות של אמצעי מניעה יעיל זה, בהתאם לגורמי הסיכון של האישה להיווצרות קרישי דם.
• המחקרים שמורים על סיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם בנטילת גלולות דור רביעי משווים את ההיארעות לגלולות דור שני! ככל הידוע כיום, אין יתרון של ממש במעבר מגלולות דור רביעי לגלולות דור שלישי, שהן הנפוצות בישראל, ביחס להפחתת הסיכון לטרומבואמבוליזם.
• כל המחקרים ביחס לגלולות דור רביעי מתייחסים ל"יסמין" בלבד. היארעות טרומבואמבוליזם בקרב נשים שנוטלות "יאז" לא נבדקה במחקרים שפורסמו עד כה.
• עבור אישה שנוטלת "יסמין" ארבעה חודשים ויותר ללא בעיה, הסיכון בהפסקת אמצעי המניעה או החלפתו גדול יותר מהמשך נטילת הגלולה.
• נתונים נוספים נדרשים ונאספים כיום על מנת לבצע הערכה מאוזנת של הסיכון בעתיד.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
