שיגדון

Pegloticase: אפשרות טיפול לסובלים מגאוט שאינם מגיבים לטיפול קונבנציונלי

שני מחקרים אקראיים כפולי סמיות מקבילים בחנו את יעילותו ובטיחותו של הטיפול. נמצא כי הטיפול מוריד את רמות חומצת השתן ומשפר פרמטרים קליניים

26.09.2011, 17:19

חלק משמעותי מהטיפול בגאוט הוא הורדה של רמות חומצת השתן (UAי- uric acid) לאורך זמן, לרמות שמאפשרות מסיסות טובה בדם ומונעות יצירת גבישים (<6.0mg/dL). במרבית המטופלים ניתן להשיג את רמת המטרה באמצעות טיפול קונבנציונלי, אך כ-3% מהחולים עמידים לטיפול זה או שאינם יכולים לקבלו בשל התוויות נגד או אי-סבילות.

היעדר טיפול יעיל בחולים אלו גורם במקרים רבים להתקדמות של המחלה, המתבטאת בריבוי התלקחויות, פגיעה כרונית במפרקים והווצרות tophi. ביונקים שאינם משתייכים לקבוצת הפרימאטים, UA מפורק על-ידי האנזים אוריקאז (uricase) ליצירת מטבוליט מסיס (allatonine) אשר מופרש בהמשך. בפרימאטים חלה מוטציה באנזים אוריקאז, ולכן הם מפרישים UA מבלי לפרקה. Pegloticase הוא אוריקאז רקומביננטי והוא משמש כטיפול אנזימטי אלטרנטיבי לחולים שהטיפול הקונבנציונלי נכשל אצלם. הטיפול ניתן דרך הווריד אחת לשבועיים או אחת לחודש.

סה"כ נכללו בשני המחקרים 225 משתתפים (109 באחד ו-116 בשני) שטופלו ב-56 מרפאות ראומטולוגיות ברחבי ארה"ב, בקנדה ובמקסיקו. כל המשתתפים היו מבוגרים, עם רמות UA>8mg/dL בתחילת הטיפול, מחלת גאוט חמורה (התקפים מרובים, נזק מפרקי כרוני או נוכחות tophi)  וכן התוויות נגד לטיפול ב-allopurinol או היסטוריה של כישלון טיפול כזה. לא נכללו חולים הסובלים מחסר G6PD (בשל המוליזה הקשורה במתן הטיפול), או ממחלות קשות במיוחד (uncontrolled HTN, הפרעות קצב, אי ספיקת לב בלתי מאוזנת וכדומה).

המטופלים חולקו ל-3 קבוצות (ביחס של 2:2:1). קבוצה אחת טופלה ב-IV Pegloticase 8mg אחת לשבועיים, הקבוצה השנייה טופלה לסירוגין ב-Pegloticase ובפלסבו (כך שהטיפול ניתן אחת לחודש), והקבוצה השלישית טופלה בפלסבו בלבד. הטיפול נמשך 6 חודשים. כל המטופלים שקיבלו מנה אחת לפחות נכללו בניתוח הסטטיסטי (modified intention to treat analysis).

רמות UA בפלסמה ירדו לתחום התקין בקרב כל המטופלים ב-pegloticase, אולם אצל חלק מהמטופלים ההשפעה אבדה בהמשך. תגובה לטיפול הוגדרה כשמירה על רמת UA<6.0mg/dL במשך 80% מהזמן בחודשים 3 ו-6.

שיעור התגובה לטיפול בקבוצה שטופלה אחת לשבועיים היה 42% (95%CI 32%-54% - השיעור בשני המחקרים השונים היה 47% ו-38%). בקבוצה שטופלה אחת לשבועיים היה שיעור התגובה 35% (95%CI 24%-46% במחקרים השונים 20% ו-49%), ובקבוצה שטופלה בפלסבו היה שיעור התגובה לטיפול 0% בשני המחקרים.

בקרב המגיבים לטיפול היו רמות UA נמוכות מ-6.0mg/dL לכל אורך הטיפול. אצל מטופלים שלא הגיבו היו הרמות נמוכות מ-6.0 במשך 10 שבועות, אולם מעל רמה זו בהמשך הטיפול – כלומר אבדן היעילות של הטיפול התרחש מוקדם יחסית.

בשלושת החודשים הראשונים לטיפול הייתה תדירות ההתלקחויות בקרב המטופלים ב-pegloticase גבוהה בהשוואה למטופלים בפלסבו (באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית), אולם בחודשים 4–6 היתה תדירות ההתקפים של המטופלים נמוכה יותר (אם כי אפקט משמעותי סטטיסטית נראה רק עבור מספר ההתקפים בכלל המטופלים במטופלים אחת לשבועיים).  נוסף לכך נראו ירידות משמעותיות מבחינה סטטיסטית של גודל ה-tophi במטופלים אחת לשבועיים, ושל כאב במפרקים בסוף הטיפול לעומת תחילתו בשתי הקבוצות, וכן עלייה באיכות החיים (HRQOL) בשתי הקבוצות.

נוגדנים ל-pegloticase הופיעו בשלב מוקדם בטיפול בקרב 89% מהמטופלים. רק אחד מהמטופלים (2%) בעלי טיטר נוגדנים גבוה (> 1:2430) הגיב לטיפול, לעומת 63% מבעלי טיטר נוגדנים נמוך.

מעל 90% מהמטופלים ב-pegloticase סבלו מתופעת לוואי אחת לפחות של הטיפול. שיעור תופעות הלוואי המשמעותיות היה 24% בקבוצה שטופלה אחת לשבועיים, 23% בקבוצה שטופלה אחת לחודש ו-12% בקבוצת הפלסבו. תופעת הלוואי השכיחה ביותר הייתה התלקחות של המחלה. התופעה השנייה בשכיחותה הייתה תגובה לעירוי (ב-5 מטופלים התרחשה תגובה שענתה להגדרת אנפילקסיס, כל התגובות חלפו באופן מלא, רובן תוך זמן קצר מהפסקת העירוי או הורדת הקצב, אולם תגובה לעירוי הייתה הגורם השכיח ביותר להפסקת הטיפול). החוקרים מציינים כי בניתוח נתונים post hoc נמצא כי מרבית מקרי התגובה לעירוי ארעו לאחר שהתפתח טיטר נוגדנים גבוה והשפעת הטיפול ירדה.

כמו כן ארעו 4 מקרי מוות בקרב המטופלים ב-pegloticase. שלושה מהם ארעו במהלך הטיפול - שניים עקב גורמים קרדיווסקולריים (אריתמיה בבן 61 ודום לב בבן 69) במהלך תקופת הטיפול, ומקרה אחד בשל אי ספיקת כליות בבן 64 שהפסיק טיפול בדיאליזה. מקרה מוות נוסף היה של בן 89 שסבל מזיהום ב-MRSA לאחר 12 שבועות מתום הטיפול. כמו כן נראה מקרה אחד של MI שלא הסתיים במוות. שלושה מקרי מוות ארעו בקבוצת הפלסבו.

החוקרים מסכמים כי מדובר בטיפול שהביא לירידה ממושכת ברמות ה-UA באחוז ניכר מהמטופלים, וכן לשיפור קליני. השפעת הטיפול הודגמה תוך פרק זמן קצר מאוד (6 חודשים). עם זאת נמצא שיעור גבוה של תופעות לוואי. יש להתייחס בעיקר למניעה ולטיפול בתגובות לעירוי ולתופעות לוואי קרדיווסקולריות חמורות (למרות פרופיל הסיכון הגבוה באוכלוסייה מלכתחילה – מעל 80% מהמשתתפים סבלו ממחלה קרדיווסקולרית או גורמי סיכון).

ערכה: ד"ר ורד פרכטר

מקור:

Sundy et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional Treatment, JAMA. 2011 Aug 17;306(7):711-20.

נושאים קשורים:  שיגדון,  גאוט,  pegloticase,  מחקרים
תגובות