אי ספיקת לב

החיפוש אחר טיפול יעיל באי ספיקת לב

למרות התפתחויות מדעיות ניכרות בעשור האחרון, תרופות חדשות לטיפול באי ספיקת לב, אשר נראות מבטיחות לאחר ניסויים ראשוניים, “נכשלות" בניסויי phase III. סקירה של התרופות החדשות ומנגנוני הפעולה שלהן מנסה לנתח את הסיבות לכך

אי ספיקת לב הינה בעיה שכיחה, שגורמת לתחלואה ותמותה משמעותיות, ולעלויות טיפול גבוהות. צפוי כי שכיחות האשפוזים בשל אי ספיקת לב (הנובעים לרב מדקומפנסציה של אי ספיקת לב כרונית) תמשיך לעלות, בשל הזדקנות האוכלוסיה, עליה בשיעור השורדים לאחר התקפי לב, עליה בתוחלת החיים של הסובלים מאי ספיקת לב, ועליה בהצלחת מניעת sudden cardiac death.

הסובלים מאי ספיקת לב סובלים לרב ממחלות נוספות (co-morbidities), כגון מחלה קורונרית, הפרעות קצב, יתר לחץ דם, סוכרת, אי ספיקת כליות, COPD ואנמיה. מחלות אלו משחקות תפקיד בהתפתחותה של אי ספיקת הלב, ויש לקחת אותן בחשבון בעת פיתוח טיפולים פוטנציאליים.

ב-25 השנים האחרונות מרבית הטיפול באי ספיקת לב התמקד בחולים הסובלים מירידה בתפקוד החדר השמאלי. בחולים אלו, השילוב של ACE inhibitors, ARBs, mineralocorticoid receptor antagonists י(MRAs) וכן B blockers הביא לשיפור מבחינת תסמינים ומבחינת תוחלת החיים.

הטיפול בדקומפנסציה חריפה של אי ספיקת לב לא השתנה כמעט בשנים האחרונות, למרות נסיונות רבים לפיתוח תרופות חדשות, שכן תרופות אלו לא הורידו את התחלואה או התמותה יותר מאשר פלסבו.נוסף על כך, מספר תרופות שצפוי שיביאו לשיפור הביאו לאכזבה ניכרת:  Inotropes, הביאו דווקא לעליה בתמותה, וכך גם חלק מה-vasodilators.  השימוש במשתנים, השכיח מאוד בטיפול במקרי דקומפנסציה, מבוסס למעשה על ממצאים קליניים דלים בלבד.

למרות זיהוי מטרות טיפוליות אפשריות בשנים האחרונות, וריבוי תרופות שנראו מבטיחות מאוד על סמך ניסויים פרקליניים וניסויים קליניים מוקדמים, תרופות אלו לא מדגימות יעילות בניסויים קליניים מתקדמים. הסקירה בוחנת קבוצות רבות של תרופות שנוסו לטיפול באי ספיקת לב ללא הצלחה, וכן תרופות שניסויים קליניים בשימוש בהן נערכים בימים אלו.

דוגמאות לקבוצות אלו הינןAdenosine A1 receptor antagonist ,natriuretic peptides ,Urocortins  Relaxin ,inotropes ועוד. כמו כן נסקרים מנגנונים המעורבים במחלה, כגון ventricular remodeling, פגמים בניהול משק הסידן בתא, שינויים בניצול האנרגיה ע"י תאי שריר הלב ועוד.

הסוקרים מעלים מספר סיבות אפשריות להיעדר ההצלחה של תרופות חדשות ב- RCTs. סיבה אחת הינה היעדר הבנה מספקת של המנגנונים המביאים להתפתחות המחלה, וההתייחסות לאי ספיקת לב כאל מחלה הומוגנית, ולא כאל סינדרום הכולל בתוכו מחלות השונות זו מזו באתיולוגיה ובפתופיזיולוגיה.

לדבריהם, מנגנונים שונים משחקים תפקיד שונה בחולים שונים, ולכן גישת "one size fits all” אינה צפויה להיות יעילה. בהתאם לכך יש להתאים את האוכלוסיה המשתתפת בניסוי הקליני למנגנון הפעולה של התרופה (לדעתם תרופות רבות נוסו על קבוצת מטופלים שאינה מתאימה לתרופה, ולפיכך לא הדגימו יעילות).

גישה זו מסבירה גם מדוע תרופות מסויימות יעילות רק בתת קבוצה של חולים. נוסף על כך, מודלים של אי ספיקת לב המשמשים לניסויים פרה קליניים מדמים מצב של אי ספיקת לב כמחלה מבודדת, בעוד שהחולים עצמם הינם לרב מבוגרים וסובלים ממחלות נוספות רבות.

בנוסף, יש לדעתם לקחת בחשבון כי כמעט כל החולים באי ספיקת לב מטופלים ב"background therapy” הכולל ACEI ,ARB,MRA, B Blocker, בעת פיתוח תרופה חדשה יש לקחת בחשבון אינטראציה בין תרופתית עם תרופות אלו. סיבה נוספת יכולה להיות היעדר קונצנזוס לגבי שיטות המחקר (כגון הגדרת end points, הגדרת מטרות הטיפול וכדומה).

הטיפול באי ספיקת לב מהווה עדיין אתגר קליני, וקיים צורך בפיתוח אסטרטגיות טיפול חדשות. הבנה טובה יותר של הפתופיזיולוגיה של המחלה ומנגנוני הפעולה של התרופות, וכן  שיפור שיטות המחקר יוכל לאפשר פיתוח תרופות חדשות.

 ערכה: ד"ר ורד פרכטר

מקור:

Novel therapeutic targets for the treatment of heart failure: Juan Tamargo et al., Nature Reviews Drug Discovery 10, 536-555 (July 2011) | doi:10.1038/nrd3431

נושאים קשורים:  אי ספיקת לב,  Phase III trials,  מחקרים
תגובות