אלצהיימר

נוגדנים כנגד BACE1 מעכבים היווצרות עמילואידים

בנסיונות בעכברים ובקופים, הביא מתן סיסטמי של נוגדנים כנגד BACE1 לירידה בריכוז הפפטיד Aß הן במערכת העצבים ההיקפית והן במערכת העצבים המרכזית. יצירת נוגדן בעל אפיניות גבוהה ל-BACE1 ואפיניות נמוכה ל-TfR שיפרה את מעבר הנוגדנים דרך BBB

29.05.2011, 16:20

חוקרים בג'ננטק יצרו נוגדן מונוקלונלי כנגד BACE1.BACE1 הוא β-secretase שמעבד את הפרקורסורים לעמילואיד ל-ß עמילואיד, כולל העמילואידים שקשורים במחלת אלצהיימר.

אובדן הזיכרון (אילוסטרציה)

אובדן הזיכרון (אילוסטרציה)

הנוגדן הפחית את הפעילות האנדוגנית של BACE1 בתרביות תאים ממקור הומני וכן בנוירונים. הנוגדן נקשר ל-BACE1 קישור לא-תחרותי, באזור שהוא לא חלק מהאתר הקטליטי של האנזים. הוא נקשר ספציפית ל- BACE1 ולא מעכב את BACE2 או את cathepsin D.

בנסיונות בעכברים ובקופים, גרמה החדרה של α-BACE1 לדם ירידה משמעותית בריכוז הפפטיד Aß הן במערכת העצבים ההיקפית והן במערכת העצבים המרכזית. הנוגדן כנגד BACE1 יכול, אפוא, לעבור את המחסום מוח-דם. עם זאת, כדי להיות כלי טיפולי יעיל, שניתן דרך הדם, יש צורך בשיפור היעילות של המעבר דרך BBB.

במחקר נוסף שנערך בג'ננטק, הצליחו החוקרים להעלות את הרמה של מעבר נוגדן כנגד BACE1 דרך BBB. הם יצרו נוגדן בעל ספציפיות כפולה, שיש לו אפיניות גבוהה ל-BACE1 ואפיניות נמוכה ל-TfR, שמתווך טרנסציטוזיס. נוגדנים כנגד TfR שנקשרים ל-TfR באפיניות גבוהה נותרים קשורים ל-BBB, בעוד שנוגדנים כנגד TfR שנקשרים ל-TfR באפיניות נמוכה משוחררים מה-BBB למוח, ובתוך 24 שעות פיזורם בו נרחב.

כאשר הנוגדן בעל הספציפיות הכפולה ניתן לעכברים דרך הדם, הוא הצטבר במוחם. מתן חד-פעמי של הנוגדן בעל הספציפיות הכפולה לדמם של העכברים, הביא לירידה בריכוז הפפטיד Aß במוח, ירידה ניכרת מזו שהתקבלה עם הנוגדן שספציפי ל-BACE1 בלבד.

מעבר לפוטנציאל הטיפולי של הנוגדנים כנגד BACE1, יש בגישה, שמכוונת להשפעה על טרנציטוזיס של רצפטורים, פוטנציאל להחדרה של נוגדנים למוח גם במקרים אחרים, שבהם הנוגדנים מכוונים לחלבוני מטרה שקשורים במחלות נוירולוגיות אחרות.

ערכה: ד"ר דורית שנון

מקורות:

Atwal J.K. et al., Therapeutic Antibody Targeting BACE1 Inhibits Amyloid-β Production in Vivo. Sci. Transl. Med. 3, 84ra43 (2011).

Yu Y.J. et al., Boosting Brain Uptake of a Therapeutic Antibody by Reducing Its Affinity for a Transcytosis Target. Sci. Transl. Med. 3, 84ra44 (2011). http://stm.sciencemag.org/content/3/84/84ra44.abstract

נושאים קשורים:  אלצהיימר,  עמילואיד,  אימונותרפיה,  מחקרים
תגובות