מבנה הדי-אן-איי. אילוסטרציה

מבנה הדי-אן-איי. אילוסטרציה

על-פי הידע כיום, יש בגנום האנושי כ-21,000 גנים שמקודדים לחלבונים. הערכה זו נמוכה מההערכות בעבר, שכן נמצאו open reading frames רבות, שמצויות במולקולות RNA משועתקות, אך לא מקודדות לחלבונים. עם זאת, מקביעת הרצף של כלל מולקולות ה-RNA (פרויקט RNA-Seq) עולה שבכ-90% מהגנים שמקודדים לחלבונים יש שחבור חלופי (alternative splicing), ולכן מספר החלבונים גדול בהרבה ממספר הגנים שמקודדים לחלבונים.

רוב ה-DNA שחשוב פונקציונלית לא מקודד לחלבונים. בעוד שרק 1.5% מה-DNA מקודד לחלבונים, 6% מה-DNA שמור בין יונקים שמופרדים 100 מיליון שנים. מיליוני רצפים שמורים שלא מקודדים לחלבונים - conserved non-coding elements) CNEs) - אותרו. עשרות אלפים מביניהם - highly conserved non-coding elements) HCNEs) - שמורים במיוחד, רבים מהם אפילו בני בני-אדם לבין דגים. 500 מרצפים אלה שמורים שימור מושלם, בין אדם, חולדה ועכבר, בלי אף נוקליאוטיד שונה על-פני לפחות 200 בסיסים, ומכונים ultraconserved elements.

רוב ה-HCNEs ממוקמים ברצפים שלא מקודדים לגנים. רבים מהם נמצאים בסמיכות לגנים שמקודדים לחלבונים שלהם חשיבות בהתפתחות העוברית. מבדיקת ההתבטאות של רצפים אלה בעכברים טרנסגניים עולה חלקם היחסי הגבוה באזורי בקרה שמגבירים את התבטאות הגנים שסמוכים להם ברקמות ספציפיות במהלך ההתפתחות.

למרות השימור הרב של ה-CNEs במהלך האבולוציה, קצב השינוי (והחזרה) בהם גבוה מזה שברצפים שמקודדים לחלבונים. 20% מה-CNEs שמצויים ביונקי שלייה חסרים ביונקי כיס, לעומת 1% בלבד מהרצפים שמקודדים לחלבונים. נראה, אפוא, שהשינויים האבולוציוניים חלים בעיקר באזורים שפעילים בבקרה על ביטוי של גנים.

רבים מה-CNEs מקורם בטרנספוזונים. המעורבות הגבוהה של טרנספוזונים בשינויים אבולוציוניים עשויה לנבוע מן העובדה שכאשר רצפים שכבר יש להם יכולת אינטראקציה עם מנגנון השעתוק קופצים לאזורים רבים מתאפשר פיתוח מנגנון בקרה שישפיע על כמה גנים בו-זמנית.

קבוצה נוספת של מולקולות RNA לא מקודדות הן ה-micro RNAs (miRNAs). אתרי המטרה של מולקולות אלה הן מולקולות mRNA, שבעקבות ההיקשרות של miRNAs אליהן, פוחתת יציבותן. כ-100 משפחות שמורות של miRNAs זוהו בגנום. בחינה של השימור של אתרי המטרה שלהם (רצפים שמורים של 7 נוקלואוטידים שממוקמים באזורים ה-'3 של החלקים הלא מתורגמים של מולקולות mRNA ומשלימים רצפים קצרים ב-miRNA) מלמדת של-miRNA טיפוסי אתרי קישור ב-200 מולקולות mRNA. עבור חלק מה-miRNAs כבר הראו מעורבות בתהליכי התפתחות ובסרטן. אחרים נתגלו כתורמים לבקרה עדינה של ביטוי גנים.

רוב הגנום, הגם שאינו מקודד לחלבונים, מיוצג ב-RNA. יש רצפים ארוכים שמורים שמשועתקים ל-RNA אך לא מקודדים לחלבונים. רצפים אלה, שמכונים large intergenic non-coding RNAs) lincRNAs), ארוכים דיים כך שגם מבנה הכרומטין שלהם ייחודי ושמור במהלך האבולוציה,. הם מתבטאים באופן שמרמז על מעורבות בבקרה על מחזור התא, בתגובות חיסוניות, בתהליכים במוח וביצירה של גמטות. חלקם נקשרים לחלבונים שמשפיעים על מבנה הכרומטין, ובכך יכולים להשפיע על ביטוי של גנים. הם עשויים, אפוא, להיות מעורבים בהיקשרות למספר חלבונים כאלה ובהבאתם לאזור מסוים בכרומטין ליצירת קומפלקס בעל פעילות ספציפית.

ככל שמזוהים יותר סוגים של מולקולות RNA, גובר האתגר - לעשור הבא - ללמוד את מכלול האינטראקציות בין DNA , RNA לא-מקודד לסוגיו, ו-RNA שמקודד לחלבונים וחלבונים, כולל אינטראקציות ברמת הכרומטין, בטווחים ארוכים ובמבנה המרחבי. יתר על כן, ללמוד אלו שינויים חלים באינטראקציות האלה בתא, מהן המודיפיקציות האפי-גנטיות, ואיך מתבצעת האינטגרציה לסיגנלים שונים שמשפיעים על התא.

ערכה ד"ר דורית שנון

מקור:

Eric S. Lander, Nature 2011: Initial impact of the sequencing of the human genome

עוד בנושא:
פרויקט הגנום האנושי – סרטן