אופטימיזציה של הטיפול במטוטרקסט לשיפור הטיפול בקו הראשון

Session: Medac: Optimizing methotrexate treatment to improve first-line therapy
Presented By Christoph Fiehn

טיפול תת עורי מול טיפול פומי

רוב הראומטולוגים מתחילים טיפול ב-MTX כ-DMARD ראשון ל-RA.י MTX עובר UPTAKE לתאים על ידי שני רצפטורים, אותו רצפטור לחומצה פולית. בכניסתו לתאים הוא עובר פוליגלוטמציה - תהליך שגורם לשפעולו.

יש הגעה ל-steady state של תהליך הפוליגלוטמציה לאחר כ-15 שבועות. כשמפסיקים את הטיפול או יורדים במינון, לוקח הרבה זמן עד לירידה של התרופה בתאים.

קיימת עדות שרמת הפוליגלוטמציה בכד"א נמצאת בקורלציה לפעילות המחלה - רמה גבוהה בקורלציה עם פעילות נמוכה. רמת הפוליגלוטמציה תלויה במינון אבל גם בצורת המתן: במתן תת עורי הרמה גבוהה יותר מאשר במתן פומי. לגיל ולתפקוד כלייתי יש גם כן השפעה ועישון פוגע בתהליך.

ב-2014 התגלה טרנספורטר לקליטת פולאט במעי. PCFT הוא הטרנספורטר לפולאט והוא אחראי לספיגה של MTX במעי. הוא מושפע מחומציות, הרמה האופטימלית היא 5.5 אך אם הוא עולה על ידי PPI לדוגמה, הספיגה נפגעת. אלכוהול וחומצה במינון גבוה מורידים את הספיגה.

מחקר ידוע הראה כי בטיפול פומי יש פלטו שמגיעים ל-15 מ"ג, לעומת טיפול תת עורי שעימו הריכוז ממשיך להעלות.

ב-2008 השוו מתן תת עורי לעומת פומי ונמצא הבדל משמעותי ב-ACR20 וב-ACR70. נראה גם שיפור בחולים שעברו מ-15 מ"ג פומי לתת עורי ובאלה שעברו מ-15 ל-20 מ"ג תת עורי. לא נצפה הבדל גדול בבטיחות, אך בתת עורי יותר מטופלים הפסיקו השימוש בגלל תופעות לוואי.

מחקר אחר הראה שיש היענות גבוהה יותר והיצמדות לטיפול תת עורי לעומת פומי. מחקר נוסף הראה כי יש היענות רק ב-50% ל-MTX והסיבה העיקרית היתה בעיית תקשורת ואי הבנה של מה וכמה צריך ליטול.

מחקר מ-2017 הראה תת שימוש של MTX בארה"ב. 56% מהמטופלים שינו לטיפול ביולוגי בתוך 170 ימים בממוצע. רק 13% קיבלו טיפול תת עורי ומתוכם רק 28% עברו לביולוגי אחרי 250 ימים. כלומר, מדובר במידע עקיף על כך שטיפול בזריקה יעיל יותר.

לסיכום: MTX הינו טיפול הבחירה הראשון ב-RA. לטיפול תת עורי תכונות פרמקולוגיות טובות יותר, הוא יעיל יותר קלינית מזה הפומי, משפר היענות טיפולית ונראה כי הוא מונע או דוחה מעבר לטיפול ביולוגי.

הטיפול ב-MTX כטיפול קומבינציה

מחקר SLR בדק מהו מינון MTX אופטימלי, מהי האסטרטגיה ל-tapering וניהול סיכונים.

התוצאות שהתקבלו היו: כדאי לשלב מטוטרקסט בטיפול עם בולמי TNF, וגם ABATACEPT ו-RITUXIMAB. בבולמי TNF הוכח שיפור בפעילות המחלה, התקדמות רדיולוגית ועוד.

אין להפסיק MTX בחולים שלא הגיבו מספיק טוב והוסף טיפול בבולם IL-6. יש עדויות כמובן למונותרפיה של IL-6, מצד שני, יש עדיפות מבחינת רמיסיה בוליאנית והתקדמות רדיוגרפית לשילוב (מידע מACT-RAY, FUNCTION).

אין להפסיק MTX בחולים שלא הגיבו מספיק ומתחילים טיפול ב-JAK. אין הבדל גדול במחקרים בין מונותרפיה לשילוב, וקיים מעט מידע מ-SLR על כך שיש הבדל לטובת השילוב.

כאשר מוסיפים תכשיר ביולוגי, מומלץ להמשיך באותו מינון MTX. הדבר מסתמך על כך שברוב ה-RCT שבוצעו, מינון ה-MTX היה 12.5-15 מ"ג. כמו כן, מחקר MUSICA שהשווה מינון 7.5 מ"ג לעומת 20 מ"ג בתחילת הטיפול הביולוגי הראה עדיפות למינון הגבוה. לכן, ההמלצה היא להמשיך במינון מקסימלי נסבל כאשר מתחילים טיפול ביולוגי.

בשילוב עם בולמי TNF, המינון צריך להיות לפחות 10 מ"ג בשבוע. מחקר CONCERTO בחולי RA מוקדם, נאיביים לטיפול, בדק הבדל בין MTX במינון עולה: נראה שינוי לטובה עד 10 מ"ג, לא היה הבדל בין רמות מעל 10 מ"ג ל-20 מ"ג, אבל נדרש מינימום של 10 מ"ג.

כאשר מוסיפים JAK, יש להישאר באותו מינון MTX, וכאשר משיגים את המטרה הטיפולית בשילוב תרופתי, יש לעשות דה-אסקלציה של הטיפול הביולוגי לפני ה-MTX, כיוון שיש יותר מידע על הפחתת ביולוגי מאשר הפחתת MTX. בכל אופן, אין הרבה מידע על מה עדיף להפחית קודם. לכן, רמת הולידיות של ההמלצה הזו היא לא גבוהה.

בשילוב עם ביולוגי, הכי טוב לתת MTX כ-DMARD מאשר טיפול אחר, אך אם אין אפשרות ל-MTX ניתן לתת טיפול אחר. על כך יש הרבה יותר מידע מאשר על DMARD אחר.

מבחינת בטיחות, אין הבדל בין טיפול ביולוגי לבדו או לשילוב עם MTX. יש מעט עלייה בת"ל GI קלות ועלייה בתפקודי כבד, אבל אין עלייה ב-SAE.

דלקת מפרקים פסוריאטית ומטוטרקסאט

נעשה שימוש ב-DMARDS ב-PSA למרות שאין הרבה מידע. מחקר MIPA היה הראשון שבדק סוגיה זו ולא הראה הבדל בטיפול בין MTX לפלצבו. עם זאת, למחקר היו מגבלות: רוב החולים היו קלים והמינון היה יחסית נמוך עם היענות נמוכה לטיפול. כמו כן היתה יעילות בחולים פוליארטיקולריים ולא באוליגו (לא היה כוח למחקר לתקף את זה).

נעשה שימוש בטיפול גם ב-ARAVA שהראה יעילות ב-RCT. יש מספר מחקרים על SZP שמראים מגמה, ומטאנליזה שהדגימה מובהקות.

ב-TICOPA כשבחנו את החולים שקיבלו פלצבו (כלומר רק MTX) נראה אפקט על כל הדומיינים עם ACR20 של 40% וגם אפקט על אנטזיטיס, דקטליטיס ועוד.

טיפול פומי או תת עורי? לפי מחקר PK שבוצע ב-RA - כל מינון תת עורי יעיל, במיוחד מעל 15 מ"ג.

במחקר על חולי פסוריאזיס METOP שבו נבדקה יעילות MTX תת עורי מול פלצבו, נראה שיפור ניכר בתגובה העורית.

תופעות לוואי: יותר בחילה בטיפול ב-MTX מאשר בפלצבו אבל סך הכל רק ב-14% מהחולים. הפסקת הטיפול ב-MTX נראתה יותר לעומת פלצבו אבל בסך הכל ב-10% מהמשתמשים.

העברת MTX לטיפול תת עורי מעלה את הישרדות התרופה בלפחות שנתיים, ללא הבדל בזיהומים רציניים, ב-SAE, אך מעט יותר לויקופניה ו-LFTS בשכיחות נמוכה.

מטה-אנליזה שבדקה תופעות לוואי ביותר מ-13 אלף מטופלים הראתה: תפקודי כבד 13%, פחות מ-4% עלייה משמעותית מעל פי שלושה, ללא פיברוזיס או אס כבדתית.

ההמלצות האחרונות: לפי ההמלצות האחרונות, מומלץ להתחיל מיד טיפול ב-MTX במחלה פוליארטיקולרית ולשקול במחלה אוליגו עם גורמי סיכון לנזק כגון דקטליטיס, מעורבות ציפורניים ומדדי דלקת מוגברים. באנטזיטיס או מחלה אקסיאלית, אין המלצה לתת DMARDs לא ביולוגיים.

מחקר RESPOND הראה שאינפליקסימאב עם MTX עדיף על MTX לבד, אבל גם ל-MTX לבד היו תוצאות יפות: מעל 60% השיגו ACR20 לאחר 16 שבועות.

מחקר SEAM בדק ביותר מ-600 חולים את יעילות MTX מול ENB מול שילובם. גם כאן ראו שהשילוב עדיף. אולם, גם בטיפול ב-MTX היה שיפור במחלה פריפרית וגם ב-MDA, עור, אנטזיטיס ודקטיליטיס.

מחקר CONTROL בדק יעילות MTX מול טיפולים ביולוגיים. במחקר השתתפו חולים שטופלו ב-MTX במינון 15 מ"ג לפחות עם מחלה פעילה. רנדומיזציה לעליית MTX ל-25 מ"ג או תוספת ADA נבדקו בשבוע 16. גם כאן ראו ש-ADA עדיף, אך עדיין כ-15% השיגו LDA בשבוע 16, שבוע מוקדם יחסית.

מחקר TICOPA T2T הראה שלפחות רבע מהמטופלים נשארו על MTX וכי יש חולים שמגיבים היטב גם לטיפול רק ב-MTX.

MTX ובולמי TNF ומחלה קרדיווסקולרית

מחלה CV היא גורם מס' אחת לתמותה ב-RA, במיוחד כאשר הגיל עולה, הרבה יותר ממחלות גידוליות, מחלות ריאה ואחרות. כמו כן, יש סיכון כפול ב- RA לפתח מחלת לב, הדומה לסיכון במחלת הסוכרת. החל מ-1983 נרשמה ירידה כללית בתמותה ב-RA, ייתכן מאוד עם הצגת MTX.

מטה-אנליזה הדגימה הפחתת סיכון יחסי למחלות לב בחולי RA ו-PSA בשיעורים מאוד דומים במטופלי MTX – בשיעור סביב 0.7. יש גם ירידה באירועי שבץ, MACE ועוד.

במחקר שפורסם במאי 2020 ובדק היארעות HF במטופלי RA נראתה ירידה בהיארעות ב-MTX סביב 0.75 סיכון, ובבולמי TNF סביב 0.8 - שניהם מובהקים. שאר הטיפולים השונים לא הראו נתונים מובהקים.

מחקר real life עם יותר מ-80 אלף מטופלים הראה נתונים דומים בטיפול באקטמרה, אנברל ואורנסייה. שימוש ב-MTX מקביל הוריד סיכון CV בעוד 23%.

כאשר בדקו MTX חולים ללא מחלה אינפלמטורית במחקר CIRT, לא היה שינוי ב-MACE, ללא ירידה במרקרים דלקתיים. למחקר זה חשיבות בנושא הבטיחות: למעט מאפטות, לויקפוניה ו-LFTS, לא היו תופעות לוואי משמעותיות לטיפול.

מחקר CANTOS נתן canakinumab לחולים מחלת לב עם CRP מוגבר ויצא סיגניפיקנטי אבל בהבדל קטן מאוד. היה יותר זיהומים משמעותיים ותמותה ממחלה זיהומית.

מנגנון הפעולה של MTX - ככל הנראה המנגנון המשמעותי ביותר הוא מתווך אדנוזין. יש גם עדות לזה שהוא משפר תפקוד אנדותל.

טיפים כלליים: שימוש בסקור כמו ERS-RA; חשוב ביותר לטפל במחלה דלקתית פעילה; ליפידים - סטטינים חשובים; מטרה טיפולית: פחות מ-70 מג/ד"ל; יל"ד: לרוב מתחת ל-140/80; עמידות לאינסולין: פעילות גופנית, דיאטה, הימנעות מ-GC.