EULAR 2020

50 שנות מניעת שברים – מה למדנו?

אפשרויות הטיפול, השפעותיהן על מדדים שונים, חשיבות סדר מתן התרופות והפסקה בטיפול

שבר בקרסול. אילוסטרציה

Lessons learned from 50 years of fracture prevention
Presented by Bente Langdahl

 הורמונים תחליפיים אסטרוגניים (HRT)

הורמונים תחליפיים אסטרוגניים (HRT) היו בשימוש נפוץ במשך 30 שנה עד לפני 20 שנה. המנגנון המוצע הוא הפחתה בספיגת עצם על ידי הפחתת התגובה של העצם ל-PTH.

טיפול ב-HRT הוביל לעלייה במסת העצם במעקב של חמש שנים לעומת ירידה בקבוצת הביקורת (Lancet 1976). לעומת זאת, בטיפול ממושך פוחת ייצור העצם בתגובה להפסקת הפירוק ולכן יעילותם מוגבלת.

תופעות לוואי: עלייה משמעותית בשכיחות סרטן שד (Lancet 2003).
במקביל פורסמה ב-JAMA עבודה שהדגימה כי גם בנשים עם סיכון נמוך לשבר, יש ירידה בסיכון בטיפול ממושך (OR 0.6 for hip#) אבל עלייה בסיכון לאירועים מוחיים. בעקבות שתי עבודות אלו השימוש ב-HRT ירד משמעותית.

הטיפול בפלואור

תצפיתית ניתן לראות כי הסיכון לשבר נמוך באזורים עתירי פלואוריד. בתחילת שנות ה-70 פלואור הפך לטיפול נפוץ ב-OP ואף הדגים עלייה ב-BMD בעצמות מטקרפליות. בהמשך, התברר כי יש עלייה בעצם טרבקולרית אך ירידה בעצם קורטיקלית בעקבות הטיפול. בהתאם נראו ירידה גבולית בשברים בחוליות (עצם ספוגית) ועלייה בשברים באתרים שבהם יש עצם קורטיקלית בעיקר או שילוב של שני סוגי העצם בצורה מאוזנת יותר.

בראשית שנות ה-90, בעקבות פרסום מחקרי הפלואור, התברר כי עלייה במסת עצם לא בהכרח מתורגמת לירידה בשברים, מה שהוביל את ה-FDA וה-EMA לדרוש הוכחה לירידה בכמות השברים לצורך אישור תרופה ל-OP בעתיד.

טיפול בקלציטונין

קלציטונין אושר לתקופה קצרה לטיפול ב-OP אך ב-2002 פורסם כי מינון של 200 יחידות מפחית שברים ורטרבלריים בשעה שרק מינון של 100 יחידות מוריד שברים באתרים אחרים ולכן אישור השימוש נלקח.
בשנות ה-90 החלו לפתח שיטות נוספות להערכת מסת העצם, כולל ביופסיות עצם, מרקרים של שחלוף ומדידת מסת עצם בצורות שונות.
ה-WHO הגדיר לראשונה ב-1994 OP כ-T SCORE< 2.5 ונתן תנופת פיתוח לתרופות.

ביספוספונטים

Etidronate היה הביספוספונט הראשון שהדגים עלייה ב-BMD בירך וירידה בשברים בעמ"ש (1990). Alendronate, הביספוספונט הראשון שהכיל N, מפחית שברים בעמ"ש ב-55% ובירך ב-50% (1996).

ZOLEDRONATEי(2007) - מתן IV 5 מ"ג אחת לשנה הביא להפחתה של 70% בשברי עמ"ש ולהפחתה של 40% בשברי ירך במתן למשך שלוש שנים בחולים שעברו שבר ירך ב-3 ח' לפני ההכללה במחקר (=חולים בסיכון ↑ לשבר נוסף). בנוסף, ממצא מפתיע: 28% הפחתה בתמותה אחרי שלוש שנות טיפול. ההסבר לא ברור ולא ניתן ליחסו רק לירידה בשברים.

SERMS - selective estrogen receptor modulator

SERMS – selective estrogen receptor modulator – פותחו מתוך רצון לעשות מניפולציה על הרצפטור לאסטרוגן בעצם מבלי לעלות סיכון לממאירות וטרומבוזות כפי שהתקבל עם HRT. התרופה היחידה המאושרת ממשפחה זו היא Raloxifene.

ב-1999, נמצאה במחקר עם יותר מ-8,000 נשים הפחתה בשברים ורטברליים אך לא חוץ ורטברליים בשימוש ב-Raloxifene. בנוסף, התרופה מורידה סיכון לסרטן שד אך מעלה סיכון לטרומבוזות. התרופה עדיין משווקת אך בשימוש מוגבל כי אינה יעילה מאוד, עם תופעות לוואי, כמו גם אלטרנטיבות טיפול אחרות.

Strontium

Strontium - חומר הנכנס ל-hydroxyapatite בעצם ומביא לירידה בשברים בעמ"ש ומחוץ לו אם כי הירידה בשברי ירך רק בתת קבוצה (T score <-3). בהמשך, כשנבדק בהקשר של OA נמצא כי הוא מעלה אירועים קרדיווסקולריים ולכן הייצור של התרופה הופסק.

 מנגנון ה-RANKL

בשנות ה-90 חלה התקדמות בהבנה הפתופיזיולוגית של העצם וגילוי מנגנון ה-RANKL.

RANKL משפעל אוסטאוקלסטים (OC) ומעוכב באמצעות OPG. עבודות עם OPG לא היו יעילות אך בהמשך פותח נוגדן ל-RANKLי– Denusomab, עם תוצאות דומות ל-zoledronate במחקרים קליניים: 70% ירידה בסיכון לשבר בעמ"ש ו-40% ירידה בירך (NEJM 2009). אם נחזור לפתופיזיולוגיה, ידוע כבר כי עצירה של פירוק עצם תוביל בסופו של דבר לעצירה של בניית עצם. ביספוספונטים (BP) גורמים למות OC ו-Denosumab פוגע בתפקוד שלהם. בשני המקרים התוצאה היא הפחתה בפעילות של האוסטאובלסטים (OB) שאינם מקבלים סיגנלים לשפעול מ-OC.

המחשבה הבאה, אם כן, היא לעשות uncoupling בין OC ל-OB: לעצור את פירוק העצם על ידי OC אך לאפשר להם לשדר ל-OB. אחת המולקולות שנבדקה בהקשר זה היא cathepsin K, והחומר שעיכב אותה היה Vodanacatib. זה המחקר הגדול ביותר שנעשה אי פעם ב-OP. הוא כלל 8,000 נשים בכל קבוצה למשך חמש שנים מבוקר פלצבו ובהמשך OL. התוצאות הראו הפחתה בשברים בעמ"ש ומחוץ לעמ"ש במפתיע, לא בצורה עדיפה על פני התרופות הקיימות, אך מנגד נמצאה עלייה בתופעות לוואי קרדיווסקולריות ולכן פיתוח התרופה הופסק.

אם חוזרים לתרופות האנטירסורפטיביות, נראה לכאורה שההשפעה שלהן על שברים מחוץ לעמ"ש דומה, אבל הההשפעה על BMD שונה.

BP מעלים BMD ב-3-4 שנים הראשונות ולאחר מכן חלה התייצבות, בשעה שעם Denosumab יש עלייה מתמדת ב-BMD. לא ברור מהי המשמעות הקלינית אבל עלייה ב-BMD היא חיובית.

Teriparatide

34 חומצות אמינו ראשונות של PTH. תוצאות: ירידה של 65% בשברי עמ"ש וירידה של 50% בשברים חוץ ורטברליים – דבר שלא נמצא באף תרופה אנטי-רסורפטיבית (NEJM 2001). דבר נוסף שעלה ממחקר זה הוא ההבנה כי הפחתה שברים מחוץ לעמ"ש דורשת זמן - היא לא נצפית בשנה הראשונה אלא רק עם הזמן.

כעת יש, אם כן, שתי תרופות - Teriparatide ו-Denosumab - שיכולות לעלות BMD בשיעור משמעותי של 10%-15%, מה מוביל לשאלת על יעד הטיפול (באנלוגיה ל-Hba1c בסוכרת). מחקרי ה-Denosumab הראו עלייה ב-BMD בכל קבוצות המטופלים והראו ירידה בשברים עד שהגיעו ל-BMD של -1.5 בצוואר הירך. שיפור נוסף ב-BMD באתר זה מעבר ל-T score של -1.5 לא שיפר את התוצאות. האם זה צריך להיות יעד המטרה הטיפולית?

עולה שאלה של שילוב מנגנונים לשם העלאת BMD והגעה למטרה. כאמור, אין טעם לשלב שתי תרופות אנטירסורפטיביות (משום שבניית העצם תיעצר בכל מקרה. לכן, בשלב ראשון שילבו Teriparatide ו-zoledronateי(JBMR 2011) - אין נתונים לגבי שברים אך BMD בעמ"ש ובירך לא הראה עדיפות על פני כל תרופה בנפרד אחרי 52 שבועות (אם כי קצב העלייה ב-BMD היה מהיר יותר בשילוב).

Teriparatide + Denosumabי(Lancet 2015) - מתן Teriparatide לפני Denosumab הוביל לעלייה מתמשכת במסת עצם אחרי שלוש שנים, להבדיל מסדר מתן הפוך. במחקר זה אין נתונים לגבי שברים.

Abaloparatideי– 34 חומצות אמינו ראשונות של PTH - דומה מאוד בתוצאות ל-Teriparatide.

תרופות נוגדות סקלרוסטין (Romosozumab)

סקלרוסטין מונע בנייה ומעודד פירוק עצם ולכן נוגדן כנגדו פוטנציאלית יראה יעילות אופטימלית.

Romosozumabי(ARCH STUDY - NEJM 2018) השווה לאלדרונט (Head to head). והתוצאה: עלייה בבניית עצם בחצי השנה הראשונה למתן (גם כשממשיכים לטפל משך שנה) במקביל לירידה בפירוק, Dual action. בנוסף, הפחתה משמעותית בשברים מחוץ לעמ"ש בהשוואה לאלדרונט וכן ב-time to first clinical fracture.

לסיכום:

  • יש לבחור את התרופה המתאימה לכל אחד ולא Alendronate for everybody.
  • יש לזכור כי בחמש השנים לאחר שבר אוסטאופורוטי, הסיכון לשבר נוסף גבוה מאוד. בכלל, חולה שסבל משבר אוסטאופורוטי לעולם יהיה בסיכון גבוה לשבר נוסף.
  • קיימת חשיבות לסדר מתן התרופות – הוכח בצורה מוחצת במחקר ה-DATA עם Teriparatide ו-Denosumab ובפרט ב-BMD בצוואר הירך. העלייה ב-BMD נמוכה יותר בחולים שקיבלו קודם Denosumab. יש עבודות דומות עם Teriparatide וטיפול קודם ב-Alendronate, אך למעשה התגובה הטובה ביותר ל-Teriparatide היא ב-treatment naïve patients. יש להתחיל עם Teriparatide.
  • הוכח כי הסיכון לשבר נמוך יותר במתן תרופה אנבולית. כאמור, Teriparatide לעומת Risedronate ובמחקר ה-ARCH,יRomosozumab לעומת Alendronate.
  • ב-Mild osteoporosis אפשר להסתפק באלדרונט PO למשך חמש שנים ואז הפסקה.
  • נקודה למחשבה: מתן Zoledronate כל 18 חודשים ב-2,000 נשים עם אוסטאופניה בלבד, למשך שלוש שנים, הראה ירידה בסיכון לשברים, ירידה גבולית בתמותה, ירידה גבולית ב-MI וירידה משמעותית בסרטן.

מענה לשאלות

  1. האם Denosumab עם תרופות ביולוגיות הוא בטוח? כן, אין עדות לאינטראקציות או סיבוכים.
    2. שבר צוואר ירך – במה להתחיל? אם החולה צעיר ואם יש שבר עמ"ש בנוסף (תמיד לסקור גם עמ"ש כי ב60%-80% יש שבר נוסף באתר זה) – Teriparatide.
    3. מה לגבי Drug holiday? כתלות בחולה ורק עד שמדדי השחלוף עולים או מינימום שנתיים. בחולים עם שברים, הנטייה היא לא לעשות הפסקות בכלל.
    4. האם יש עדיפות ל-Romosozumab לעומת Teriparatide? אין השוואות H2H אך ייתכן שקיימת עדיפות ב-BMD בצוואר הירך ל-Romo. יש יתרון גם בזריקה אחת לחודש לעומת אחת ליום.
נושאים קשורים:  EULAR 2020,  שברים,  שבר אוסטאופורוטי,  אלדרונט