EULAR 2020

אסטרטגיות טיפוליות חדשות בניהול SLE

האם בלימומב יכולה לשמור רמיסיה או LDA בלופוס? איזו חשיבות יש לחסימת IL12/23, השפעת טיפול רב מטרות, שכיחות רטינופתיה בלופוס ומדד חדש המשכלל גם פעילות מחלה וגם צבירת נזק

Session: Advances in lupus treatment

T2T with Belimumab in SLE
Presented By Andrea Doria

 Definition of LLDAS - lupus low disease activity score

1. SLE Disease Activity Index (SLEDAI)-2K ≤4, with no activity in major organ systems (renal, central nervous system (CNS), cardiopulmonary, vasculitis, fever) and no haemolytic anaemia or gastrointestinal activity.

2. No new lupus disease activity compared with the previous assessment;

3. SELENA-SLEDAI physician global assessment (scale 0–3) ≤1;

4. A current prednisolone (or equivalent) dose ≤7.5 mg daily

5. Well tolerated standard maintenance doses of immunosuppressive drugs and approved biological agents.

Definition of remission

1. Clinical SLEDAI=0
2. prednisone<5mg
3. Stable low tolerated dose of concomitant immunosuppressants

המטרה הראשונה בטיפול בלופוס היא להשיג רמיסיה, אך אם לא ניתן, השאיפה היא להגיע לרמת פעילות מחלה מינימלית – LDA. זה לא בלתי אפשרי להגיע אל מטרה זו אך הקושי העיקרי הוא לשמר מצב זה לאורך זמן. ממחקר מעקב בן שבע שנים עלה כי רק 40% שומרים על מצב זה, מהסיבה שלופוס היא מחלה שמתאפיינת ברמיסיה והתלקחות וידוע כי ככל שחולה פעיל יותר כך יש יותר צבירת נזק.

האם בלימומב יכולה לשמור רמיסיה או LDA בלופוס?

הוצג מחקר פוסט הוק של BLISS52 & BLISS76 שפורסם ב-2019 לפיו LLDAS יכול להבדיל בין המגיבים לתרופה ללא מגיבים אליה. בשני מחקרים LLDAS הראה הבדל בין 10 מ"ג/ק"ג לפלצבו. ההבדלים היו יותר משמעותיים בחולים פעילים, עם סרולוגיה חיובית בחולים שלקחו יותר מ-7.5 מג פרדניזון ליום. לחולים עם SLEDAI<10 או SDI=0 היה סיכוי גבוה יותר להשיג LLDAS בשבוע 52. חשוב לציין שפרופורציית החולים שהשיגו LLDAS נמוכה – 12%-14%, אחוז נמוך משמעותית מ-SRI-4 שהיה סביב 50% במחקרים אלה.

במחקר נוסף, clinical SLEDAI-2k zero may be a pragmatic outcome measure in SLE studies - נערך פוסט הוק למחקרי ה-BLISS76+BLISS52. הקצב שבו חולים השיגו LLDAS היה דומה אך לא זהה, כי הגדרת ה-LLDASS היתה מעט שונה. השורה התחתונה היא שישנם מעט חולים אשר משיגים LLDAS-U וזו בעיה, כי מדד כזה למעשה יכול למנוע מתרופה יעילה לקבל אישור.

המחקר הנוכחי מראה ש-SLEDAI קליני שווה ל"0" מבדיל בצורה טובה בין האוכלוסיה המגיבה במחקרי ה-BLISS - ללא מגיבים. בהתאם, הוא מציע להשתמש במדד הזה כתוצא במחקרי לופוס.

במחקר אחר - Remission in SLE: testing different definitions in a large multicenter cohort, הושוו שבעה מדדי רמיסיה שונים ביותר מ-600 חולים. כל מדדי הרמיסיה, כולל PGA<0.5, cSLEDAI=0, PGA<0.5+PDN<5mg, CSLEDAI=0+PDN<5mg, cSLEDAI=0+PGA<0.5, cSLEDAI=0+PGA<0.5+PDN<5mg, הדגימו הבדל בתקופה מינימלית של שנתיים לפחות בחולים שטופלו בבלימומב.

במחקר real life - achieving LLDAS and remission under belimumab in refractory SLE: time and organ involvement matter, בדקו 50 חולות לופוס עם מחלה פעילה ורפרקטורית שטופלו בבלימומב בשנים 2013-2018 בפריז, צרפת. לאחר שנה, SRI-4 הושג ב-81%, LLDAS הושגה ב-60%, רמיסיה סביב 37%. המחבר מציין שלהגיע לרמיסיה לוקח יותר זמן מאשר ל-LLDAS ויותר מ-SRI-4.

מחקר נוסף - low disease activity irrespective of serologic status at baseline associated with reduction of CSand number of flares in pts with SLE treated with belimumab :a real life observational study, בדקו LLDAS ורמיסיה וראו שהאחוזים עולים עם השנים ולאחר שנתיים מגיעים ל-33% LLDAS ול-25% רמיסיה. כאן ראו שאין קשר לסרולוגיה הראשונית של החולה.

במחקר אחרון שטרם פורסם - early disease and low baseline damage predict response to belimumab in patients with SLE - results of belimumab in real life study – BeRLiSS, בדקו 466 חולים מ-24 מרכזים, מעקב זמן חציוני של 18 חודשים (1-60). 77 (16.5%) מהחולים היו עם זמן מחלה פחות משנתיים. האינדיקציות הטיפוליות היו מוסקולסקלטל - 43%, עור-ריריות 24%, כליה - 12%, המטולוגי 10%, קונסטיטוציונלי 5.8, סרוזיטיס - 5%. החולים קיבלו טיפולים נוספים כמו סטרואידים ב-96%, אנטימלריה - 70% ואימונוסופרסיה - 66%.

לאחר שנה 70% השיגו LDA (שהוגדרה כ-cSLEDAI-SK<=2), כ-60% SRI-4 ו-40% השיגו רמיסיה (cSLEDAI=0 ופרדניזון מתחת ל-5 מ"ג). התוצאות נשמרו למשך ארבע שנים. כ-60% מהחולים היו כל זמן במעקב ב-LDA ורמיסיה מאז שהחלו טיפלו בבלימומב. חולים שהיו יותר מ-50% מזמן המעקב ב-LDA או מעל 25% ברמיסיה, צברו פחות נזק.

במולטוראינט אנליזיס ראו שגורמים פרוגנוסטיים טובים להשגת רמיסיה או LDA היו רמת פעילות נמוכה בהתחלה (SLEDAI-2K>10) או SDI=0 ופרדניזון מתחת ל-7.5 מ"ג. גורמים פרוגנוסטיים רעים היו מעורבות כלייתית, או מעל לשלוש התלקחויות בשלוש שנים טרם התחלת הטיפול בבלימומב. באנליזה נוספת הובהר כי ככל שה-SDI גבוה יותר (יותר נזק) בבסיס, קשה יותר להשיג רמיסיה.

לסיכום, בלימומב מעלה את הסבירות להשגת רמיסיה ו-LDA בחולי SLE. יש לזכור כי אחוז החולים שמשיג רמיסיה או LDA משתנה על פי סוג ההגדרה של רמיסיה/LDA שאנו משתמשים. שיעור המגיעים לרמיסיה גבוה יותר בחיים האמיתיים מאשר בניסויים הקליניים. המחקר BERLISS מביא מידע חדש על כך ששימוש מוקדם בבלימומב בחולים עם מחלת לופוס פעילה ונזק נמוך יכול למקסם את היעילות הקלינית.

Session: Advances in lupus treatment

Targeting IL 12/23 in SLE
Presented by Ronald van Vollenhoven

המצב הטיפולי בלופוס אמנם התקדם אך הוא עדיין לא מזהיר. מחקר פאזה שנייה של USTי(Ustekinumab) הראה שחולים שטופלו השיגו SRI של 62% לעומת 33% על פלצבו - הבדל מובהק.

הפתופיזיולוגיה של לופוס מורכבת עם מערכת חיסון INNATE ו-ADAPTIVE ורואים שיש הרבה "באגים" בכל המערכת. היו הרבה נסיונות לטפל בתאי B - כמו מבטרה, בלימומב - וזה נראה הגיוני, אבל היו גם מגבלות ולכן זרועות אחרות במערכת החיסון גם זקוקות להתייחסות.

למה לחסום את הגנים IL-12 ו-IL-23?

כשבוחנים את תאי B של חולי לופוס לעומת בריאים, יש הבדל בגנים הקשורים לIL-12, יש גם הבדל ברקמות עצמן כמו כליות, סינוביה וכו'. פורסם מקרה של טיפול ב-UST ב-SCLE. מחקרי בינה מלאכותית בדקו אילו מבין התרופות יכולות להתאים, ומתוך 1,100 תרופות, ה-UST מוקם במקום הראשון.

ה-IL-12 חשוב ל-T-1, ל-Tfh ולשפעול תאי T ציטוטוקסיים. IL-23 חשוב ל-TH17 שמאקטב תאי דלקת. ה-UST חוסם p40 - תת יחידה שקיימת גם ב-IL-12 וגם ב-IL-23.

המחקר בדק כ-100 חולים סרופוזיטיביים. חולים פעילים עם SLEDAI מעל או שווה 6, עם לפחות BILAG A או שני B. התוצא הראשוני היה SRI-4 לאחר 24 שבועות וכאמור היה חיובי ל-UST עם 62% לעומת 33%. לאחר 48 שבועות היו תוצאות דומות - העור השתפר אפילו יותר. גם חולים שהחליפו את הטיפול לאחר 24 שבועות הראו שיפור. גם הבטיחות טובה כפי שידוע לגבי UST, ללא מקרי מוות, זיהומים קשים וכו'.

לסיכום, יש הגיון לתת טיפול כזה לפי פתופיזיולוגיה; לא ידוע מה יותר חשוב -IL-12 או IL-23. מחקר פאזה 3 ימשיך לבחון את הנושא.

Session: Advances in lupus treatment

Multitargeted therapy in SLE
Presented by Y.K. Onno Teng

במונח "טיפול רב מטרות" הכוונה היא לטיפול ב-CI-calcineurin inhibitors בשילוב עם MMF כאשר כל הניסויים הנ"ל בוצעו בלופוס נפריטיס.

אימונולוגיה - מערכת הקלצינוירין מפעילה בסופו של דבר רצפטור T, שמשפעל תגובה הקשורה ל-IL-2. מובן שיש גם מעכבים של המערכת הזו. מבחינה טיפולית, פותחו שלוש תרופות בשני מנגנוניים עיקריים:

  • ציקלוספורין A ו-voclosporine שנקשרים לציקלופילין.
  • טקרולימוס שנקשר ליחידה חלבונית אחרת, FKBP-12.

בפודוציטים ל-CI יש תפקיד ישיר בהפחתת הפרוטאינוריה על ידי קשר לחלבון synaptopodin שנמצא בפודוציטים.

במושתלי לב נמצא הבדל בין AZA לבין CI - ראו שיש ירידה בתפקוד הכלייתי במטופלי ציקלוספורין A, כלומר יש טוקסיות משמעותית ל-CI. הטווח התרפואיטי הוא יחסית צר - כלומר מנה גבוהה תגרום לטוקסיות.

נראה שיפור לאורך הטיפול בשלוש התרופות מבחינת רמת התרופה והעיכוב בפועל של המערכת - וקלוספורין > טקרולימוס > ציקלוספורין - שיפור בטווח התרפויטי עם התקדמות הדורות.

מה אומרים המחקרים ב-LN?

ציקלוספורין A - מחקר 2010 CYCLOFA-LUNE השווה בין ציקלוספורין A לציטוקסן - הייתה תגובה טובה, אם כי לאורך השנים התפקוד הכלייתי היה פחות טוב ב-24% בקבוצת הציקלוספורין A (מה שמנע את אישורו).

שני מחקרים גדולים על TAC – ה-RCT הגדול ביותר (Liu 2015) הראה שטיפול משולש גרם לתגובה טובה יותר מ-CYC IV (שישה עירויים של 750 מ"ג), גם אחוז ה-complete responders היה טוב יותר בטיפול המשולש. כל החולים עברו ל-AZA כטיפול אחזקתי. לאורך זמן התוצאים היו דומים בין שתי הקבוצות

מחקר נוסף (Mok 2020) תיאר עשר שנים של שתי קבוצות TAC ו-MMF (שתיהן עם סטרואידים כמובן) ונמצא שאין הבדל מבחינת התלקחות כלייתית וחוץ כלייתית. כלומר, לא היה הבדל בין התוצאים הכלייתים. מבחינת תופעות לוואי, היה יותר יל"ד, רעד ואלופציה לרעת TAC, ונרשמה יותר ירידה בתפקוד הכלייתי, אבל התוצאות היו הפיכות. לטובה נציין שהיה סיגנל לפחות זיהומים ב-TAC. יש לציין שהתרופות האלו לא נבדקו על אוכלוסיה שאינה אסיאתית.

שני מחקרים גדולים על VOCLOSPORIN - מחקר פאזה 2 AURA-LV בדק 265 חולים. הוספו שני מינוני VOC לטיפול מקובל ואלה השיגו יחס טוב יותר של תגובה כלייתית בשבוע 24/48. כלומר, אינדוקציה טובה יותר. לא היה הבדל בתפקוד הכלייתי לאורך זמן.

מחקר פאזה 3 AURORA בדק 357 חולים. נבדק המינון הנמוך שהוסף לטיפול מקובל. התוצאות אומתו גם פה: מינון נמוך השיג תוצאות טובות יותר של תגובה כלייתית, 40% לעומת 22%. נראתה תגובה מהירה לטיפול ב-VOC החשובה, כידוע, לפרוגנוזה כלייתית. לא היה הבדל בין התפקוד הכלייתי ולא נרשמו יותר היפרגליקמיה ויתר לחץ דם.

לסיכום, כל ה-CI הדגימו יעילות ב-LN. נדרש מינון גבוה של CSA, בינוני של TAC ומינון נמוך של VOC. יש שיפור בפרופיל הטוקסי לאורך הדורות - VOC בטוח יותר מ-TAC שיותר בטוח מ-CSA. ניתן לשקול טיפול ב-CI - המחבר מציע אינדוקציה משולשת (בשילוב עם סטרואידים ו-MMF) ואחזקה רק עם CI וסטרואידים. כעת TAC נמצא בשוק ואילו VOC בתהליכי אישור.

Session: Advances in lupus treatment

JAK inhibition in SLE
Presented
by Thomas Dorner

בעבודה זו נראה חוסר איזון בלופוס של עלייה באינטרפרון סוג 1,2 (כמו גם של ציטוקינים אחרים כמו STAT,JAK2) ולכן זהו איבר מטרה טוב לטיפול.

מחקרים ב-JAK מראים שהם אכן עובדים על הציר הזה ולכן יש בזה הגיון טיפולי. כעת נערכים ניסויים עם כל ה-JAKs על לופוס - בריציטיניב בפאזה 3 והשאר בפאזה 2, 3.

מחקר פאזה 2 על בריציטיניב שפורסם ב-2018 על חולות לופוס עם מחלה מפרקית ועורית (כ-100 בכל קבוצה) הראה שיש הבדל עם שיפור במינון של 2 מ"ג ושיפור גדול יותר ב-4 מ"ג. SRI-4 היה 64%/51/48 בין פלצבו/2מ"ג/4מ"ג. עבודה שהוצגה בפוסטר ב-ACR אחרון מראה שינוי בביטוי הגנטי במטופלים ב-JAKs.

Session: Advances in lupus treatment

Targeting interferons in SLE -  Presented by Dag Leonard

טריגרים ליצירת INF בלופוס - נוגדנים עצמיים ו-DNA או RNA, חומצות גרעין, DNA מיטוכונדריאלי ועוד.

התאים שמייצרים INF הם plasmacytoid dendritic cells - pDC - תאים שחשובים להומואוסטזיס אימוני ולמלחמה בוירוסים. יש עוד תאים מייצרי INF כמו נוטרופילים ואחרים.

השפעות IFN-1: משפעל TH1 - מונע אפופטוזיס; מעלה ציטוטקסיות של NK; מדכא Treg; משפעל B CELLS.

קיימים שלושה סוגי רצפטורים של IFN - שהם 1,2,3. כולם מעורבים בצורה כזו או אחרת

מטרות טיפוליות אפשריות:

  • רצפטור BDCA-2 מבוטא באופן בלעדי על pDC - אם מכוונים תרופה נגד BDCA-2 יש עיכוב ביצירת INF דרך TLR7/9. מחקר פאזה 1 הראה ירידה בחתימת אינטרפרון וירידה ב-CLASI.
  • עיכוב IRAK4 - רצפטור ל-IL-1  גם הראה ממצאים דומים ל-BDCA-2.
  • התרופה SIFALIMUMAB anti-INF-alpha, נבדק במחקר פאזה 2 על 430 חולים וראו שיפור ב-SRI-4 לאחר 52 שבועות (בערך 60% לעומת 45%), כמו גם תוצאים אחרים כמו CLASI ועוד.
  • חיסון IFN-K - למעשה IFN-ALPHA--2B שעבר אינאקטיבציה. הוא משרה נוגדנים המתחברים ל-INF-ALPHA. בוצע פאזה 2B - התוצא BICLA בשבוע 36. היה שיפור משמעותי מבחינה ביולוגית עם חתימת אינטרפרון. קלינית היה שיפור עם 42% לעומת 36% ב-BICLA. גם תוצאים משניים כמו LLDAS הושגו עם 52% מול 29% (מחקר Houssiau 2020 ARD).
  • תרופת ANIFROLUMAB חוסמת רצפטור ל-INF יש שלושה RCT שבוצעו כולל פאזה 2 ושני פאזה 3 - TULIP1 & TULIP2.
    • מחקר TULIP-1 בדק 457 חולים, תוצא SRI-4 לאחר 52 שבועות. לא הוכח SRI-4, אבל BICLA היה כן סיגניפיקנטי עם 46% לעומת 36%.
    • מחקר TULIP-2 בדק 362 חולים, והתוצא היה BICLA בשבוע 52. התוצא הראשוני הוכח והיה סיגנפיקנטי. כאן גם ה-SRI-4 היה סיגניפיקנטי.

לסיכום, מערכת האינטרפרון משופעלת במרבית חולי הלופוס. התערבות טיפולית היא אפשרית ויש מספר אפשרויות טיפוליות.

Session: Advances in lupus treatment

Risk factors of Antimalarial-induced Retinopathy in Systemic Lupus Erythematosus and Other Autoimmune Conditions Presented by Hsin Yen Liu

ידוע שנוגדי מלריה AM יכולים לגרום לרטינופתיה בלתי הפיכה, אולם לא כל כך ברור מהי השכיחות ומהו ההבדל בין המחלות השונות. המטרה במחקר היתה להעריך את הסיכון הכלל ואת גורמי הסיכון.

נבדקו 680 תיקים של חולים במחלות שונות, שקיבלו לפחות שלושה חודשים AM. נמצאו 282 חולים עם לופוס (יותר נשים ויותר צעירות, עם שימוש יותר ממושך ב-AM) ו-398 עם מחלות אחרות.

תוצאות: היו 12 מקרים של רטינופטיה ודאית (11 SLE) לעומת 16 (8 SLE) מקרים של אפשרית. המקרה הכי מוקדם היה לאחר 5.4 שנים, מעבר לכך ההימצאות היתה 2.7% כפי שמדווח בסדרות אחרות.

ב-univariate analysis הגורמים המשמעותיים היו SLE, משך מחלה, מינון של HCQ ומינון מצטבר של כלורוקווין. במולטי - SLE יצא משמעותי לעומת NON SLE ומינון יומי של כלורוקווין.

מספר משתנים "מקובלים" כמו תפקוד כלייתי, מינון מצטבר, גיל, מין, לחץ דם וסוכרת לא היו משמעותיים, להוציא את מקרי הכלורוקווין - כלומר מינון יומי ומצטבר של HCQ נמצא משמעותי. מרבית המקרים הופיעו בטיפול מעל 5 מ"ג/ק"ג HCQ, או קרוב למינון זה ולכן חשוב להקפיד על המינון.

לסיכום, קיימת שכיחות גבוהה יותר של רטינופתיה בלופוס שייתכן שהיא משנית למשך טיפול ממושך יותר וליותר שימוש בכלורוקווין או שייתכן ש-SLE כלשעצמו מהווה גורם סיכון.

 Session: Advances in lupus treatment

Lupus Comprehensive Disease Control in Systemic Lupus Erythematosus patients: application of a new index
Presented by Fulvia Ceccarelli

ידוע שפעילות מחלה מובילה לנזק. יש גורמים אחרים כמו נוגדני aPL שקשורים אף הם לנזק. מטרת המחקר היתה להעריך lupus comprehensive disease control - LupusCDC - מדד חדש שמשכלל גם פעילות מחלה וגם צבירת נזק.

החוקרים הגדירו את LupusCDC כרמיסיה קלינית והעדר צבירת נזק ב-12 חודשים אחרונים ובדקו זאת על 172 חולות שהגיעו למעקב בין 2014-2018, עם זמן חציוני של 180 חודשים מעקב. הפעילות נמדדה על SLEDAI-2K ונזק על ידי SLICC.

רמיסיה כללית הושגה בכ-48% לפחות בנקודת זמן אחת, בעוד רק 3.5% שמרו על רמיסיה לאורך חמש שנים. כצפוי, היתה עלייה ב-SDI (נזק) - פקטורים פרוגנוסטיים היו APS, APLA ונוכחות מחלה אוטואימונית נוספת.

החוקרים בדקו את המדד החדש עם שימוש במספר מדדי רמיסיה קיימים וכצפוי, אי עמידה ברמיסיה היתה קשורה בשימוש באימונוסורפסיה, מעורבות כלייתית ושימוש בסטרואידים.

6% החולים שמרו על LupusCDC לאורך כל השנים. מאפייני החולים האלה היו מחלה צעירה, העדר מחלה כלייתית, dsDNA גבוה יותר (באופן מפתיע), היעדר נוגדני APLA ושימוש מופחת ב-GC.

לסיכום, המחקר הציע outcome measure חדש שמשלב פעילות ונזק. ניתן להשיג את יעד הזה עם שמירה של רמיסיה למשך לפחות 12 חודשים על טיפול ב-AM בלבד.

נושאים קשורים:  EULAR 2020,  זאבת,  SLE