EULAR 2020

התקדמות בטיפול ב-SLE ובזאבת

הטיפול התרופתי בלופוס ובתסמונת סיוגרן והמלצות הליגה האירופאית לראומטולוגיה ואיגוד הכליות, דיאליזה וההשתלות אירופאי לניהול הטיפול בזאבת אדמנתית

אוסטאופורוזיס (צילום: אילוסטרציה)

Session: Advances in treating SLE and lupus nephritis

Hydroxychloroquine Blood Levels and Risk of Thrombotic Events in Systemic Lupus Erythematosus
Presented by Michelle A Petri  

רקע: ידוע ש-HCQ מוריד טרומבוזיס בלופוס - מטהאנליזה עם מספר רב של מחקרים מדגימה זאת גם באירועים ורידיים וגם עורקיים. במחקר נבדקו רמות HCQ בחולות לופוס החל מהביקור הראשון, ותועדו אירועים טרומבוטיים ורידיים ועורקיים.

ממצאים: 3% מהחולים חוו אירועים ורידיים (בעיקר DVT/PE) ו-3% חוו אירועים עורקיים (בעיקר STROKE). נוגדן LAC הראה HR סביב 3 גם לאירוע ורידי וגם לאירוע עורקי. בבדיקת confounders נראו יותר HTN ויותר C3 נמוך בקבוצה עם הטרומבוזיס. לא היה הבדל מבחינת גיל, מין, עישון, BMI ופרמטרים נוספים.

תוצאות: רמות HCQ לא היו בקורלציה למינון שנרשם במ"ג לק"ג; אירועים טרומבוטיים היו בקורלציה לרמות נמוכות יותר של HCQ בדם - המשמעותית ביותר היתה הרמה האחרונה לפני האירוע הטרומבוטי. מהי הרמה "הנכונה" בדם של HCQ? ככל הנראה מעל 1,000 - אז יש אפקט מוריד טרומבוזיס.

מסקנות: קיימת ירידה של קרישיות ב-13% על כל עלייה של 200 ננוגרם/מ"ל; הערכה של הרמה בדם יכולה לעזור בכימות הסיכון לטרומבוזיס וברמה מדויקת ונכונה תפורה לכל מטופל; הורדה אמפירית של המינון עלולה לגרום לסיכון החולה לטרומבוזיס.

Association of Baseline Cytotoxic Gene Expression With Ustekinumab Response in Systemic Lupus Erythematosus presented by Loqmane Seridi

 רקע: UST הראה שיפור בלופוס במחקר פאזה 2; הודגם קשר בין ירידה באינטרפרון גאמא לתגובה ל-UST בלופוס.

מטרות: מטרת המחקר היתה לזהות גנים אשר מבדילים בין מגיבים ללא מגיבים ל-UST.

שיטות: נלקח דם בשבוע 4 ו-24 למחקר והשווה לבקרות בריאות; IL-12  IL-23הושרו עם תאים בריאים in vitro על מנת לזהות את החתימה הגנטית.

תוצאות: נמצאו תשעה גנים הקשורים לחתימה גנטית של UST - רובם קשורים לפעולות ציטוטוקסיות; החתימה הגנטית הזו היתה down regulated בחולים שלא הגיבו ל-UST; כאשר בדקו האם ניתן ליצור חתימה גנטית דומה בבריאים - ראו ש-IL-12 משרה את זה (על שלושה גנים בלבד), לעומת IL-23 שלא גרם לשינוי דומה.

מסקנות: זוהו גנים מסוימים שקשורים לתגובה ל-UST;י12-IL נראה קשור לחתימה הגנטית הציטוטוקסית ולכן חסימתו יכולה להוות מטרה טיפולית טובה; לא הוכח ש-23-IL אינו בעל חשיבות כי נוסה על דם של בריאים וייתכן שבלופוס יתנהג אחרת.

Abatacept treatment for patients with early active primary Sjögren’s syndrome: open-label extension phase of a randomized controlled phase III trial
Presented by Jolien F. van Nimwegen

המחקר בדק טיפול ב-Abatacept בתסמונת סיוגרן = ASAP-3. יAbatacept ניתן 24 שבועות מול פלצבו ואז עוד 24 שבועות. שתי הזרועות קיבלו ABA. נבדקו מטופלים שעמדו בקריטריונים AECG ו-ACR-EULAR עם מחלה מעל שבע שנים, ESSDAU מעל או שווה ל-5, 89% היו SSA חיוביים. מטרת המחקר היה להעריך יעילות ובטיחות.

תוצאים: ESSDAI, ESSPRI, תפקודים גלנדולריים - ocular staining score, unstimulated whole salivary flow; תוצאים סרולגיים - IGG, RF. כ-40 חולים בכל קבוצה.

ESSPRI - שיפור סיגניפיקנטי ב-ABA אם כי היה שיפור גם בקבוצת האינבו; ESSDAI - שיפור משמעותי ב-ABA, אם כי היה שיפור גם בפלצבו בשבוע 8, 12 אבל לא בשבוע 24; עין - שיפור ב-ABA לעומת פלצבו; חולים בפלצבו שקיבלו אח"כ ABA לא השתפרו. רוק - שיפור ב-ABA רק בשבוע 36. במתן פלצבו לא חל שיפור. מבחינת RF ו-IGG היה שיפור ב-ABA לעומת פלצבו. לא נמצא הבדל בבטיחות.

לסיכום, טיפול ב-Abatacept בתסמונת סיוגרן, ESSDAI ו-ESSPRU השתפרו. אמנם נראה שיפור גם תחת פלצבו, אבל שיפור נוסף נראה עם המעבר ל-ABA. שימוש ממושך יותר ב-ABA יכול להביא לשינויים גלנדולריים; מדדים ביולוגיים בשיפור עם ABA; בטיחות טובה.

הערה: על פי הגרפים, היו הבדלים מינימליים בין ABA לפלצבו.

2019 update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis
presented by Antonis Fanouriakis

 עדכון לשנת 2019 של המלצות ה-European League Against Rheumatismי(EULAR) וה-uropean Renal Association–European Dialysis and Transplant Associationי(ERA-EDTA) לניהול הטיפול בזאבת אדמנתית. לראשונה פורסמו הנחיות בשנת 2012, ומאז היו עדכונים בעיקר ב-CI ובטיפול רב מטרתי. נעשתה סקירת ספרות בין השנים 2012-2018 ונסקרו השינויים החשובים:

  1. מטרת הטיפול ב-LN היא אופטימיזציה (שימור או שיפור) של התפקוד הכלייתי עם ירידה בפרוטאינוריה לפחות ב-25% בשלושה חודשים; ירידה ב-50% ב-6 חודשים; יחס חלבון/קריאטינין של 500-700 מ"ג/ג לאחר 12 חודשים - complete clinical response.

חולים עם פרוטאינוריה נפרוטית בבסיס צריכים עוד 6-12 חודשים על מנת להגיע ל-complete clinical response - CC ובמקרים כאלה, כאשר יש מגמת שיפור, אין צורך להחליף טיפולים.

  1. טיפול אינדוקציה:

3.1 טיפול אימונוסופרסיבי בשילוב עם CS מומלץ בסוג 3 ו-4

4.3 לחולים LN סוג 3, 4 - MMF 2-3 גרם או cyc בפרוטוקול יורולופס 500 מ"ג כל שבועיים, סה"כ 6 מנות, שניהם בשילוב CS.

4.4 שילוב של MMF עם CI בעיקר טקרולימוס מהווה טיפול אלטרנטיבי במיוחד בחולים נפרוטיים

4.5 חולים סיכון גבוה לאי ספיקה כלייתית (ירידה ב-GFR, סהרונים או פיברינואיד נקרוזיס או דלקת אינטרסטיציאלית קשה) יכולים לקבל טיפול כמו 4.3-4.4, אבל ניתן לשקול גם CYC מינון גבוה 0.5-0.75 ג"ר/מ2

  1. סטרואידים

4.6 מומלץ פאלס של 500-2,500 מ"ג כתלות בחומרת המחלה. בהמשך, 0.3-0.5 מג"/ק"ג למשך 4 שבועות, ואז להפחית לפחות מ-7.5 מ"כ ליום לאחר 3-6 חודשים.

  1. נפריטיס סוג 5

3.2 בסוג 5 pure - מומלץ לתת CS אימונוסופרסיה במקרים של פרוטאינוריה נפרוטית, או עם פרוטאינוריה מעל 1,000 מ"ג/ג לפי יחס למרות טיפול במעכב ציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון.

4.7 במקרים כאלה של סוג 5 - MMFי2-3 גרם ליום או MPA במינון מקביל. סטרואידים גם ניתנים בפאלס 500-2500 מ"ג. בהמשך. פרדניזון 20 ירידה מתחת ל-5 תוך 3 חודשים.

4.8 טיפול אלטרנטיבי לסוג 5 הוא CYC תוך ורידי או CNIs, במיוחד טקרולימוס כמונותרפיה או כשילוב עם MMF במקרים של פרוטאינוריה נפרוטית.

  1. טיפול אחזקתי

אם יש שיפור לאחר אינדוקציה, יש להמשיך אחזקה עם MMF במינון 1-2 גרם ליום (במיוחד אם אינדוקציה הושגה עם MMF) או AZA אם יש הריון מתוכנן (מינון 2מג/קג/יום).

4.11  ירידה הדרגתית של GC קודם ורק אז אימונוסופרסיה ניתן לנסות רק לאחר 3-5 שנים של טיפול עם CCR. יש להמשיך HCQ כמובן.

  1. מחלה רפרקטורית או חוזרת - ביופסיה

4.13 במקרים של העדר השגת מטרות טיפוליות, כולל הערכת סיבות אפשריות לכך כולל היענות תרופתית, רמות תרופה.

4.14 למחלה פעילה ללא תגובה/רפרקטורית ניתן להחליף את הטיפול CYC<MMF או להפך או לתת ריטוקסימאב 1 גרם בהפרש של שבועיים.

6.3 ביופסיה חוזרת יש לשקול במקרים הבאים: החמרת מדדים כלייתיים; העדר תגובה לאימונוסופרסיה; רילפס - לבדוק אם היה שינוי היסטולוגי ושינוי במדדים הכרוניים ואקטיביים; לקבל הערכה פרוגנוסטית; לזהות פתולוגיות נוספות.

BLISS-LN: A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED PHASE 3 TRIAL OF INTRAVENOUS BELIMUMAB IN PATIENTS WITH ACTIVE LUPUS NEPHRITIS
presented by Richard Furie

רקע: הניסוי בוצע בעקבות פוסט הוק על מחקרי ה-BLISS שהראה שיפור כלייתי; עלייה ב-BAFF ובמיוחד BAFF תוך כלייתי, אשר נמצאו כמוגברים דלקת כליה. נטרול BAFF ו-down regulation של תאי B אוטוריאקטיביים הם יעד טיפולי בלופוס.

תכנון הניסוי ומטרותיו:

חולים עם LN פעיל (PCR>1, סוג 3/4/5 או שילובים)  עברו רנדומיזציה ל-10 מ"ג לק"ג מול פלצבו. לאחר 28 שבועות עברו כולם ל-10 מ"ג. אינדוקציה בוצעה עם CS במינון גבוה עם CYC ובהמשך CS מינון נמוך +AZA או CS מינון גבוה עם MMF והמשך אחזקה עם AZA.

תוצא ראשוני - PERR בשבוע 104, תוצאים שניוניים - פחות מ-10 מ"ג פרדניזון בשבוע 24, PERR בשבוע 52.

Primary efficacy renal response - PERR - יחס PCR פחות מ-0.7 + GFR לא פחות מ 20% מערך הבסיס או מעל 60 + ללא כשל טיפולי.

  • CRR - יחס PCR קטן מ-0.5 + GFR לא פחות מ-10% או מעל 90 + ללא כשל טיפולי.
  • Renal related event - כשל כלייתי, הכפלת קריאטינין, עלייה בפרואטינוריה.
  • ORR - מוגדר כ-complete, partial or no renal response.
  • הוגדרו מספר תוצאים שניוניים - אם עומדים בראשון עוברים לשני וכו'. כלומר, CRR 104 אם סיגניפיקנטי PERR 52, אם משמעותי עוברים ל-time to renal related event or death ואם משמעותי, עוברים ל-ORR בשבוע 104.

תוצאות:

  • 446 חולים נכללו, 25% על יורולופוס ו-75 על MMF.
  • סוג 3 או 4 - 60%, שילוב 3 או 4 +5 - 25%, סוג 5 - 16%.
  • תוצא ראשוני הושג - PERR היה 43% בקבוצת הטיפול לעומת 32.3 בפלצבו - OR=1.55 עם pv-0.03. שאר התוצאים המשניים גם הושגו ויצאו משמעותיים
  • מבחינת קינטיקה, רואים הבדל בין שתי הקבוצות סביב 24 שבועות.
  • הסיכון ל-renal related event או למוות היה קטן ב-50% בקבוצת הטיפול
  • בטיחות היתה טובה ללא סיגנלים משמעותיים.

סיכום: במחקר הגדול ביותר על LN עד כה, יש הדגמה שבלימומב פלוס טיפול סטנדרטי מוריד משמעותית מספר מדדים כלייתיים לעומת הטיפול המקובל, תוך שמירת פרופיל תופעות לוואי סביר.

Session: Osteoporosis

Denosumab versus oral bisphosphonate for osteoporosis in long-term glucocorticoid users: a 12-month controlled trial  presented by Chi-Chiu Mok

המחקר בדק יעילות של denosumab לעומת alendronate בחולים עם OP המטופלים בסטרואידים (2.5 מ"ג למשך יותר משנה). נבדקה צפיפות עצם כתוצא ראשוני ובנוסף מרקרים גרמיים. נבדקו 139 מטופלים. עם לופוס 81%, ראומטואיד 9.4%, מיוזיטיס 5%. פרדניזון היה בממוצע 5.7 מ"ג.

לאחר 12 חודשים נצפה שיפור ניכר יותר בדנוסומאב לעומת אלנדרונאט גם בעמ"ש לומברי (סיגניפיקנטי לאחר שקלול ותקנון גורמי סיכון) וגם בירך (לא סיגניפיקנטי לאחר שקלול). לא היה הבדלים בבטיחות בין שתי הקבוצות.

מסקנה: בחולים שמקבלים סטרואידים לאורך תקופה ארוכה, דנוסומאב היה יעיל יותר מאלנדרונאט בהעלאת מסת העצם אחרי 12 חודשי טיפול.

Session: Advances in treating SLE and lupus nephritis

Alternative Renal Response Definitions in a Randomized, Controlled Trial of Obinutuzumab for Proliferative Lupus Nephritis
presented by Zahir Amoura

רקע: Obinutuzumab או נוגדן הומני ל-CD20 שגורם לאפקט חזק יותר מריטוקסימאב על הרס תאי B כאשר נבדק על בעלי חיים ועל דגימות דם של חולי לופוס.

במחקר פאזה 2 לבדיקת יעילות ובטיחות בחולים עם LN סוג 3 או 4 עם פרוטאינוריה מעל 1 לפי PCR,

נבדקו כ-60 חולים בכל זרוע - זרוע טיפולית obinutuzumab + MMF לעומת פלצבו + MMF.

תוצא ראשוני - CRR בשבוע 52; תוצאים שניוניים - ORR בשבוע 52 או alternative renal response definition בשבוע 52; CRR - פחות מחלבון ביחס של 500 מ"ג, קריאטינין תקין, ללא עלייה של מכל 15% מקריאטינין בסיס, פחות מ-10 כד"א בשתן וללא גלילים.

המחקר השיג את התוצא הראשוני עם CRR של 40% לעומת 18 בשבוע 76 (מובהק), CRR של 35% לעומת 23% בשבוע 52 (לא מובהק).

נטען כי השימוש בהגדרות CRR היו נוקשות מדי. דוגמה: חולים עם קריאטינין נמוך בבסיס, עלייה של 15% היא לא משמעותית קלינית - נניח שעלו מ-0.4 ל-0.5. כאשר משנים מעט את ההגדרות על הקבוצה עם הקריאטינין הנמוך, התוצאות נעשו למשמעותיות גם בשבוע 52.

לסיכום, נראה שהתרופה יעילה לטיפול ב-LN. ההגדרות מעט נוקשות ובניסוי העתידי ישנו אותן קלות ויורידו את הרמות מ-15% ל-25% + קריאטינין לא מעל ULN + יחס PCR פחות מ-0.5.

Successful withdrawal of mycophenolate mofetil in Quiescent SLE: Results from a randomized trial
presented by Eliza Chakravarty

המחקר בדק גמילה מ-MMF ב-120 חולות עם לופוס שקט. בזרוע אחת נעשה טפרינג במשך 12 שבועות ובזרוע שנייה במשך 60 שבועות. נבדק קצב התלקחות של המחלה לאחר 60 שבועות

התלקחות הוגדרה כעלייה ב-SELENA-SLEDAI פלוס:

  • עלייה בפרדניזון מעל 15 מ"ג למשך חודש.
  • עלייה בפרדניזון מעל 15 פחות מחודש אבל יותר משני אירועים.
  • הוספת מינון MMF או אימונוסופרסיה אחרת.

במחקר השתתפו כ-50 חולות בכל זרוע, רובן בהתוויה של LN. זמן ממוצע של MMF היה שש שנים.

היתה ריאקטיבציה ב-9 בקבוצה עם ההפסקה המהירה לעומת 5 בארוכה. הדבר לא היה מובהק סטטיסטית אך מאוד קרוב למובהקות. מבחינה בטיחות, לא נראו הבדלים גדולים אלא במעט יותר זיהומים בקבוצה הארוכה.

מסקנה: ניתן לשקול הפסקת MMF ברוב החולים עם מחלה שקטה.

נושאים קשורים:  EULAR 2020,  זאבת,  תסמונת סיוגרן,  אוסטאופורוזיס