מחקר עדכני שעקב עד גיל בוגר על טיפול תרופתי ב-ADHD: בקשר להתמדה בסימפטומים ודיכוי בגובה
Journal of Child Psychology and Psychiatry, March 10, 2017

המחקר (MTA) החל בניסוי אקראי קליני של 14 חודשים על טיפולים התנהגותיים ותרופתיים אצל 579 ילדים (גיל 7-10 שנ') שאובחנו עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). עבר לשלב מעקב תצפיתי ארוך טווח של 515 מקרים שהסכימו להמשך המעקב ו-289 תואמים (258 ללא ADHD) כקבוצת בקורת השוואה נורמטיבית, הערכת התוצאות נעשתה 2-16 שנים לאחר תחילת מחקר. בהגיעם לגיל בוגר נבדקו התוצאות בשני תחומים עיקריים, בחומרת סימפטומים ובדיכוי הגובה. משתתפי המחקר, חולקו לשלוש תת-קבוצות על דפוסי משך זמן הטיפול בתרופות ממריצות (סטימולנטים) ל-ADHD: עקביות, לא בעקביות, וזניח-לא משמעותי. לשם המעקב, בוצעו ניתוחים על תוצאות הטיפול בבגרות מוקדמת (בגיל 25 שנה). נרשמו השוואות מתוכננות לאמידת ההבדלים בין קבוצת הביקורת לחולי ADHD המשקפות התמדה בסימפטומים והבדלים בתת-הקבוצות המשקפים הטבה והפחתה בסימפטומים והמחיר הקשור לדיכוי הגובה, בשימוש ממושך בתרופות.

תוצאות המחקר הוכיחו כי בדירוג חומרת הסימפטומים, השוואה בין מטופלי ADHD לקבוצת הביקורת, הייתה מובהקת סטטיסטית לממוצע דיווח הורה/ דיווח עצמי (0.51 ± 0.04, p < 0001, d = 1.11). באשר לתוצאות של התמדת הסימפטומים, הבדל דיווח הורה/דיווח עצמי (0.21 ± 0.04p < 0001, d=60,), מתעד מקור הפער, אבל השוואות בין תת-הקבוצות המשקפות את השפעת התרופות לא היו משמעותיות. בעניין הגובה בגיל בוגר, בקבוצת ADHD הגובה היה קטן יותר ב- 1.29 ± 0.55 ס"מ מאשר בקבוצת הביקורת. ובהשוואות בין תת-הקבוצות ההבדלים היו משמעותיים: בקבוצה שטופלה בעקביות או לא בעקביות, הגובה היה קטן יותר ב- 2.55 ± 0.73 סנטימטר, מאשר בתת-הקבוצה עם דפוס הטיפול הזניח (p <0.0005, d = 42). ומתוך הקבוצות שטופלו, בתת-קבוצה עם דפוס טיפול שנלקח בעקביות, הגובה היה קטן יותר ב- 2.36 ± 1.13 ס"מ מאשר בתת-קבוצה עם דפוס הטיפול הלא עקבי (p < 04, d = 38).
מסקנות מחקר מעקב MTA של ילדים עם ADHD עד לבגרות, הוכיח כי קבוצת ADHD שטופלו בתרופות הראו התמדה בסימפטומים של ADHD, לעומת קבוצת הביקורת. בתוך תת-הקבוצות של מקרי ADHD, הוכח כי שימוש ממושך בתרופות היה קשור בדיכוי הגובה של המטופלים בהגיעם לגיל בוגר, וללא הפחתה בחומרת הסימפטומים.
ההנחיות אחרונות שפורסמו בשנת ע"יAmerican Academy of Pediatrics ממליצים להרחיב את האבחון והטיפול מעבר לגיל בית הספר ולהשתמש בתרופות ממריצות כטיפול קו ראשון עבור מתבגרים וילדים בגיל בי"ס, מאז זה הגדיל את משך הזמן הממוצע של טיפול במינון מצטבר של תרופות, מצאי המחקר מראים כי זה כרוך בדיכוי הצמיחה לגובה.

הערותיי לסיכום, מחקר ראשוני חדשני ומפתיע, החשוב מאד לכול המטפלים ב- ADHD. לדעתי, אחד המחקרים היותר חשובים שפורסמו לאחרונה. מחקר יוצא דופן עם רשימת חוקרים מרשימה הכוללת חוקרים רצינים ואמינים בתחום ADHD. המחקר מומן ע"י NIMH (המכון אמריקאי לאומי לבריאות הנפש), ובוצע במרכזים רפואיים רבים ונחשבים.
המחקר עקב אחרי יותר מ- 500 ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) עד לבגרות, ומצא כי שימוש ממושך בתרופות ממריצות (סטימולנטים) לטיפול ב- ADHD היה קשור עם דיכוי הגובה וללא הפחתה בסימפטומים של ADHD בגיל בוגר. ממצאי המחקר מראים כי טיפול ל-ADHD לזמן קצר עם תרופות ממריצות, הנו מוצדק יותר כי יתרונותיו עולים על חסרונותיו (תוצאות מחירו), בעוד טיפול למשך זמן ארוך עשוי להיות קשור בתוצאות של דיכוי הצמיחה לגובה שאינה סבירה לתועלתה בהטבה בסימפטומים.

מסקנות הנובעות מהמחקר:
1) אל לנו למהר ולטפל בילדים עם סטימולנטים לתקופה ממושכת לצורך שיפור הישגים הלימודיים כפי שקורה רבות בארצנו, אלא לטפל רק במקרים של ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) הקלסית הקשה הנלוות לה הפרעה נוספת כמו BD, ODD, ועוד.
2) טיפול בילדים עם סטימולנטים דורש מעקב מתמיד וקפדני מתי ניתן להפסיק הטיפול.
3) כשנוטלים סטימולנטים אם אפשר רצוי לעשות הפסקות בטיפול תרופתי בחופשות וחגים.
4) ברוב המקרים אין צורך לטפל בסטימולנטים במינון מרבי, אלא מינון מינימלי בד"כ מספק.

השפעות שימוש אצל מתבגרים בתרופות ממריצות לצורך רפואי ו/או לא-רפואי

מאמר של Kara Bagot שפורסם במרץ 2017 בכתב עת של אקדמיה אמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר (JAACAP) דן בנושא "שיפור הישגים לימודיים ע"י שימוש בסטימולנטים".

שיפור הישגים אקדמיים זה המניע השכיח ביותר לשימוש לא-רפואי בתרופות מרשם ממריצות בצעירים. בספרות התמקדו עד כה בהשפעות של תרופות ממריצות על שיפור קוגניטיבי ולא על ביצועים אקדמיים, ויש מעט הוכחות ששיפור קוגניטיבי בשימוש לא-רפואי בתרופות מרשם ממריצות, מתורגם לשיפור ציונים או להשגת תואר. יתר על כן, שימוש לא-רפואי של צעירים בממריצים קשור בהשלכות רעות כגון שימוש בסמים, התנהגויות מסוכנות, וכן הפרעות נפשיות, בגיל התבגרות ובבגרות המוקדמת.

עם זאת, מחקרים מעטים בחנו תוצאות ארוכות טווח הנמשכות עד בגרות. בהתבסס על ספרות קודמת הוכח שיעור גבוה של שימוש בסמים ובעיות תפקוד במתבגרים צעירים ומבוגרים המשתמשים בתרופות ממריצות שלא לצורך רפואי.
מחקר חדש פורסם במרץ 2017 בירחון האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר (JAACAP) בו נבדקו לטווח ארוך תוצאות משניות לשימוש לא-רפואי בממריצים אצל מתבגרים. מחקר פרוספקטיבי לאומי ארוך טווח שהתפרש על ארבעה עשורים (2013-1976) של מק'קייב ונושאו: "שימוש מתבגרים בממריצים – והשלכות על תוצאות תפקודיות במבוגרים". Adolescents’ Prescription Stimulant Use and Adult Functional Outcomes: A National Prospective Study.

זה מחקר מדגם של 8,300 אשר בחן את הקשר בין צעירים המשתמשים בתרופות ממריצות לצורך רפואי וללא צורך רפואי, לבין שימוש בחומרים ממכרים והישגים לימודיים, בגיל 35 שנה. נמצא שקרוב ל-22% של צעירים בגיל 18 שנה השתמשו בממריצים: לשימוש רפואי נטלו 5%, לשימוש שאינו רפואי 13%, ולשימוש רפואי ולא-רפואי 4%. בין המשתמשים מסיבה רפואית, יותר משניים מתוך חמישה דיווחו גם על שימוש לא-רפואי. כמעט כל המתבגרים (97%) המשתמשים שלא לצורך רפואי השתמשו בלפחות חומר אחד ממכר בשנה הקודמת.

אלה שדיווחו על שימוש לא רפואי (עם או בלי שימוש רפואי) לפני גיל 18 שנה, היו בהגיעם לגיל 35 שנה בשיעור הגבוה ביותר של סימפטומים לשימוש בחומרים ממכרים (SUD) בשכיחות של 11% – 46% , והיו עם סיכויים נמוכים להשגת תואר אקדמי ראשון (BA) בהשוואה לאלה שנטלו לשימוש רפואי בלבד ולקבוצת הבקרה שלא נטלו ממריצים. באנליזות אלה נלקחו בחשבון משתנים אפשריים, לרבות גזע, השכלת הורים, שימוש באלכוהול, חשיש, וחומרים ממכרים.
מתבגרים עם שימוש בממריצים לצורך רפואי, הראו בהגיעם לגיל 35 שנים תוצאות דומות בשימוש בחומרים ממכרים ולהישגים לימודיים, כמו לקבוצת הביקורת. מחקר זה מחזק מחקרים קודמים שהוכיחו כי טיפול בממריצים בבני נוער עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) קשורה בסיכון מופחת לכישלון אקדמי, ולהפחתה בסיכון להתפתחות התמכרויות (SUD), עם הימשכות ממצאים אלה מגיל התבגרות ובגרות מוקדמת ועד לגיל בוגר. מחקר זה מאמת, כי השימוש בתרופות ממריצות של ילדים ומתבגרים לטיפול ADHD כדבר מתבקש והולם. ADHD שלא מטופל קשור לאורך זמן בהשלכות להתמכרויות ולתוצאות אקדמיות חלשות, וצעירים ללא שימוש לרעה בממריצים לא הראו הבדלים לאורך זמן בהישגים לימודיים והתמכרויות, מאשר בקבוצת הביקורת שמעולם לא השתמשו בממריצים. עם זאת, כמעט מחצית מאלו עם שימוש בממריצים לצורך רפואי משתמשים בזה גם שלא לצורך רפואי, דבר המחייב לספק להם טיפול התנהגותי פסיכולוגי והדרכת הורים, ועל רופאים ומטפלים לעקוב מקרוב אחר הילדים שרשמו להם ממריצים, לשם הערכה מתמשכת על הסימפטומים והיענות לטיפול תרופתי, ולהופעת תסמינים של הפרעות נפשיות אחרות, כולל התמכרויות וכן סוגיות פסיכו-חברתית, שהם גורמי סיכון לשימוש לרעה בממריצים ושימוש בסמים אחרים. לכן, כאשר מתגלה שימוש לא-רפואי בממריצים, קלינאים חייבים לאבחן ולטפל כדי למנוע את התוצאות של שימוש בסמים.
במחקר הוכח שכמעט כל המתבגרים שעושים שימוש לא-רפואי בממריצים, משתמשים לפחות בחומר ממכר אחד בגיל 17-18 שנה, המשקף במידה רבה שימוש בחומרים ממכרים בגילאים אלה. נמצא כי 65% ממתבגרים המשתמשים בממריצים שלא לצורך רפואי השתמשו בו-זמנית בחומר ממכר אחר בעת שימוש ממריץ, וכ-50% מהם דיווחו על צריכת אלכוהול או מריחואנה.

שימוש כזה יכול לגרום לנזק נוסף, לרבות פציעות קשורות להתנהגויות מסוכנות. 40% מתבגרים העושים שימוש לרעה בתרופות ממריצות הראו לפחות שני סימפטומים של התמכרות בגיל 35 שנים,והיו פי שניים עד ארבע פעמים יותר עם התמכרויות (אלכוהול, חשיש, או כל חומר אחר), דבר המדגיש את ההשפעה ארוכת הטווח של שימוש בסמים בגיל התבגרות על ההשלכות בגיל מבוגר.

במהלך העשור האחרון, חלה עלייה גדולה של יותר מ-40% בילדים ומתבגרים שאובחנו ADHD, ועלייה של 30% בקבלת תרופות לטיפול ב- ADHD. מחצית (50%) ממתבגרים המשתמשים בממריץ שלא לצורך רפואי ניתן להם מחבר או בן משפחה, 21% קונים מעמיתים משפחה או סוחרים, 12% גונבים או מקבלים מרשם מרופא. הגישה לתרופות מרשם ממריצות שלא לצורך רפואי, היא מקור לדאגה רבה, המדגישה את החשיבות לניטור של הורים וקלינאים על תרופות ממריצות הניתנות למתבגרים.

אמנם יש רמה גבוהה של תחלואה נלווית בין ADHD ו- SUD, אולם שימוש בתרופות ממריצות בילדים לצורך טיפול ב- ADHD לא הוכח כמגביר את הסיכון לשימוש לרעה בסמים בהתבגרות, בבגרות צעירה או במבוגרים. מחקר זה מספק ראיות נוספות למשפחות על השפעה ארוכת טווח בטיפול עם ממריצים בילדים עם ADHD (הישגים שווים בלימודים לאלה ללא ADHD), וכדי להרגיע משפחות על סיכון להתפתחות התמכרות במהלך החיים (בהתבגרות, בגרות צעירה, ובגרות). קלינאים חייבים לעמוד על המשמר לאבחון מוקדם של ADHD, כי טיפול ב-ADHD יכול להפחית שימוש בסמים בקרב מתבגרים.

השלכות פסיכו-חברתיות, פסיכיאטריות, ורפואיות שליליות הקשורות להתמכרויות בבוגרים. תוצאות לרמות נמוכות של השכלה, שיעור גבוה יותר בשימוש בסמים, אבטלה, חוסר יציבות כלכלית, בעיות נפשיות, ומחלות כרוניות, שמשמעותן נטל ציבורי עצום הקשור בהתמכרויות. הממצאים במחקר עדכני זה מדגישים את הצורך במאמץ למניעה וטיפול מוקדם במתבגרים שעלולים לעבור לשימוש לא-רפואי עם תרופות מרשם ממריצות.

נדרשים מחקרים נוספים על התערבויות יעילות בשימוש בחומרים אצל מתבגרים, במיוחד אלו עם מחלות רקע פסיכיאטריות כמו ADHD , כדי למנוע ירידה בתפקוד במהלך החיים ומתוצאות בריאות שליליות על תוחלת החיים, והגברת הנטל על בריאות הציבור והעלויות.

הערותיי: עבודה חשובה, אולם יש לי מספר הסתייגות. אין ספק שלקיחת תרופות ממריצות (סטימולנטים) שלא לצורך רפואי, ע"י ילדים ומתבגרים, היא בעלת השלכות רפואיות קשות לאורך החיים, ולכן חייבים להימנע מהן. מאידך, איני מסכים עם המחקר, שעלול להשתמע ממנו שמתן תרופות מרשם ממריצות למתבגרים עם הפרעת קשב שעיקר ביטוייה התפקודיים הם קשיים בלימודים – הנו בחזקת טיפול לצורך רפואי בתרופות מרשם ממריצות. איני מסכים לקביעה זו. לדעתי, טיפול בממריצים בצעירים כאלה שעיקרו מכוון ללימודים אינו רפואי, והוא אמור להיכלל בקטגוריה של טיפול לא-רפואי בממריצים. ולכן, אם לוקחים ממריצים לתקופה ממושכת במצב כזה, ההשלכות הקשות שקורות אצל מתבגרים הנוטלים ממריצים שלא לצורך רפואי – עלולות לקרות גם אצלם. עלינו כרופאים מטפלים, לקחת זאת לתשומת ליבנו.