מחקר גנטי גדול זיהה את הגנים הראשונים הקשורים להפרעת קשב (ADHD) עם חפיפה לסיכון למגוון הפרעות נפשיות והתנהגויות .

לראשונה, מחקר זיהה וריאציות גנטיות שמגבירות את הסיכון להפרעת קשב והיפרארקטיביות (ADHD) ההטרוגנית המורכבת. הממצאים החדשים מספקים תובנה חדשה לגמרי בביולוגיה שמאחורי ADHD. 
המחקר נעשה בשיתוף פעולה בינלאומי גדול שכלל קבוצות מחקר אירופאיות, צפון אמריקאיות וסיניות, שהן חלק מקונסורציום הגנום הפסיכיאטרי (PGC) וכן חוקרים מיוזמת קרן לונדבק למחקר פסיכיאטרי אינטגרטיבי (iPSYCH) בדנמרק. המחקר בראשות החוקרים: Borglum Anders ;Stephen Faraone; Benjamin Neale  
המחקר פורסם בימים אלה בכתב העת המדעי הנחשב "Nature Genetics"י (28 נובמבר 2018). קבוצת ADHD של קונסורציום הגנום הפסיכיאטרי, היא קונסורציום בינלאומי של חוקרים המוקדש לחשוף את גורמי הגנטיקה הגורמים להתפתחות ADHD. הגנים של אדם חשובים מאוד להתפתחות הפרעות נפשיות כולל ADHD, כאשר גורמים גנטיים תופסים עד 75% מהסיכון. עד כה, חיפוש אחר הגנים הללו לא הביא לתוצאות ברורות.
מחקר זה מהווה צעד חשוב מאוד בהבנת התשתית הגנטית והביולוגית של ADHD וריאנטים גנטיים הקשורים ל-ADHD ממלאים תפקיד משמעותי בתהליכים ביולוגיים הקשורים למוח ולליבת תהליכים ביולוגיים אחרים. המטרה לקבוע את התפקיד המדויק של גנים אלה ב-ADHD כדי לסייע למצוא טיפולים טובים יותר ולתמוך באלו שנפגעים מ- ADHD. חוקרים מקבוצת הגנום הפסיכיאטרי השוו את ההבדלים הגנטיים של הגנום כולו אצל יותר מ-20,000 אנשים עם ADHD ו- 35,000 שאינם סובלים מ-ADHD. נמצאו 12 מקומות בהם אנשים עם גן מסוים שמשתנה, אשר נמצאים בסיכון מוגבר ל-ADHD בהשוואה לאלה שאין להם את הווריאנט (השוני) בגן.
היקף הנתונים הגדול איפשר לחוקרים למצוא בפעם הראשונה, מיקומים בגנום שאצל אנשים עם ADHD בולטים יותר מאשר אצל הבריאים. החיפוש אחר וריאציות סיכון גנטיות מסוג ADHD נמשך עשרות שנים, אך ללא השגת עדויות חזקות. הפעם הורחבו משמעותי מספר המחקרים בנושא, וכך גדלה היכולת להשיג תוצאות חד- משמעיות, ונכללו מספר גדול מקבוצת המחקר iPSYCH הדנית המייצגת יותר משני שליש מכלל מדגם המחקר הבינלאומי.
תגליות גנטיות במחקר מספקות תובנות חדשות על הביולוגיה של התפתחות ADHD. לדוגמה, לחלק מהגנים יש משמעות לאופן שבו תאי המוח מתקשרים זה עם זה, בעוד שגנים אחרים חשובים לתפקודים קוגניטיביים כגון שפה ולמידה. התוצאות מראות שגורמי סיכון הטיפיקליים בדר"כ מווסתים כיצד הגן מתבטא, והגנים המשפיעים באים לביטוי בעיקר במוח, אותם גנים משפיעים על אימפולסיביות אצל אנשים בריאים. החוקרים השוו גם את התוצאות החדשות עם אלו ממחקר גנטי של מדדים מתמשכים של התנהגויות ADHD באוכלוסייה הכללית. החוקרים גילו כי אותם וריאנטים גנטיים המביאים לאבחנה של ADHD משפיעים גם על חוסר תשומת לב ואימפולסיביות באוכלוסייה הכללית. גורמי הסיכון הגנטיים הם נפוצים באוכלוסייה הכללית ככל שיש לאנשים יותר גורמי סיכון (וריאנטים) גנטיים, כך הם יהיו עם נטייה גבוהה יותר להיות בעלי מאפיינים דמויי ADHD וכך יהיו בסיכון יתר לפתח ADHD.
ב- ADHD נמצאה חפיפה גנטית עם הפרעות נפשיות ומחלות אחרות. בדרך זו נמצא מתאם גנטי שלילי חזק בין ADHD לבין החינוך. המשמעות היא שממוצע וריאנטים גנטיים אשר מגדילים את הסיכון ל-ADHD משפיעים לשלילה גם על הביצועים במערכת החינוך באוכלוסייה הכללית שנושאים וריאנטים גנטיים אלה, ללא שתהיה להם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). ניתוח נוסף הראה כי הסיכון הגנטי ל-ADHD משותף סיכון להפרעות פסיכיאטריות ומחלות אחרות, כולל דיכאון, השמנה (עלייה במדדי BMI), סוכרת מסוג 2, ורמות נמוכות של כולסטרול HDL "הטוב".
המחקר מצא מתאם חיובי בין ADHD לבין מצבים רפואיים אחרים. וריאנטים של גנים שמגבירים את הסיכון ל-ADHD הם גם מגבירים את הסיכון להפרעות נפשיות ומחלות אחרות באוכלוסייה.
הממצאים החדשים מצביעים על כך שלאחר שנים רבות של מחקר, מגיעים בסופו של דבר לממצאים גנטיים חזקים שיכולים לספק מידע על הביולוגיה הבסיסית ועל תפקידה של הגנטיקה במחלות ובמצבים רפואיים ומאפיינים שלעתים קרובות נלווים ל-ADHD. ממצאי המחקר ותוצאותיהם מדגישים את חשיבות שיתוף הפעולה לקידום מאמצי הגילוי. ורק באמצעות שיתוף נתונים ועבודה משותפת, הצליחו החוקרים למצוא את האזורים האלה בגנום.
המחקר מהווה בסיס חשוב למחקרים נוספים בנושא ADHD,שיאפשר להגדיל את המחקר, כך שתושג הבנה מעמיקה יותר על האופן שבו גנים אלו משפיעים על התפתחות ADHD במטרה לספק עזרה טובה יותר עבור אנשים עם ADHD. המחקר מניח יסודות לעבודה עתידית שתבהיר כיצד סיכונים גנטיים משתלבים עם סיכונים סביבתיים כדי לגרום להתפתחות ADHD, כאשר חלקי הפאזל יתאחדו,החוקרים יוכלו לשפר את האבחון וטיפול ב-ADHD

לסיכום, מה נמצא ומה נלמד מהמחקר, ומה ניקח איתנו?
אם יש לאיש ADHD, הסיכויים גבוהים יותר שלאחים שלו יש גם כן האומדנים שונים ביחס לחיזוק הקשר, אך החצים מצביעים באותו כיוון: הגנטיקה מסייעת לקבוע את הסיכון של אדם להפרעת קשב והיפראקטיביות. מעבר לכך, עדיין יש שאלות רבות ואין תשובות רבות – איזה גנים ממלאים תפקיד? ואיך גנים אלה משפיעים על יכולתו של מישהו להתמקד או לשבת בשקט?
מצבים רפואיים מסוימים, כמו sickle-cell anemia, נשענים לחלוטין על שינוי גנטי יחיד. אבל מצבים אחרים כמו סכיזופרניה, נשענים על מגוון מסחרר של הבדלים גנטיים, שכול אחד מהם קשור כנראה לעלייה זעירה בסיכון. במובן זה ADHD קרובה יותר לסכיזופרניה.
מבט רחב לגנום בא ממחקר גנומי רחב (GWAS): מבט מקרוב על דנ"א של אנשים עם ADHD בשונה מאלו ללא ADHD. אנשים יכולים להיות עם גרסאות (וריאנטים) שונות מעט של אותו גן. אם כל אחד מהגרסאות האלה משפיע על מחלה מסוימת, מגלים כי אנשים עם מצב רפואי נוטים להיות בעלי סיכוי גבוה להיות בווריאנט אחד ואצל אנשים ללא מצב רפואי זה צריך להיות שונה. בסריקה על פני הגנום, וריאנטים כאלה מופיעים כשונים בין שתי הקבוצות.
קל יותר ליצור ולנתח נתונים ממדגם גדול יותר מאי פעם מחקרי ה- GWAS בודקים את הגנום של עשרות אלפי אנשים, ובמקרים מסוימים של מאות אלפים. מספרים עצומים אלה נחוצים עבור החוקרים כדי לזהות את ההבדלים הזעירים שיכולים להופיע. מחקרים קטנים יותר נוטים להופיע ריקים מתוכן כי מזהים רק קומץ של אזורים גנטיים שנראים כמשחקי תפקיד, בעוד מחקרים גדולים יותר יכולים להתחזק במספר עצום של וריאנטים.
מאמצים קודמים למצוא וריאנטים הקשורים ל-ADHD לא גילו דבר אבל זה יכל לקרות כי לא היו להם מדגמים גדולים מספיק. במחקר זה השתמשו בנתונים מיותר מ-20,000 אנשים עם ADHD, והשוו אותם לקבוצת ביקורת של 35,000 אנשים ללא אבחנה של ADHD. הם מצאו 304 נקודות, שבהן הבדלים זעירים בדנ"א, חולקו לשתי קבוצות באופן סטטיסטי. אם כל הווריאנטים היו קרובים מאוד זה לזה, החוקרים שייכו אותם כמייצגים לאותו דנ"א, שמקבצים אותם לשניים עשר אזורים חשובים.
אין גן יחיד ל-ADHD עדיין לא ברור מה המידע שמחקר חדש זה יכול לספק לנו. מחקרים גדולים יכולים לזהות גנים רבים המעורבים במצב, לכל אחד מהם השפעה זעירה, מה שגורם לוויכוח רב על הדרך הטובה ביותר לפרש אותם. יש חוקרים שטוענים שבמקרים מסוימים, מה שאנו רואים הוא בעצם הגנום כולו שמשחק תפקיד מסוים.
שילוב כל הסיכונים הזעירים המועברים ע"י וריאנטים גנטיים שונים יכול להניב מה שנקרא "ניקוד סיכון פוליגני" זו דרך להעריך כמה גבוה הסיכון של אדם למצב רפואי מסוים, בהתבסס על מספר וריאנטים מסוכנים בודדים שיש להם. גם לזה יש יכולת מוגבלת, כמו בסכיזופרניה ציונים אלה יכולים להסביר עד חמישה אחוזים מהשונות במעמד המחלה. ריבוי העליות הזעירות בסיכון עשוי לומר לנו שהגנים המעורבים אינם קשורים ישירות למצב. במקום זאת, הם עשויים ליצור מצב בסיסי שבו הרבה גנים שונים בסופו של דבר מתפקדים באופן מעט פחות אידיאלי, מה שהופך את הסוגיה קשה יותר.
נמצאה חפיפה משמעותית בין ציוני הסיכון הפוליגני להפרעות נפשיות שונות דבר המצביע על השונות הגנטית שזוהתה במחקרי GWAS שנוטה להשאיר אנשים פגיעים למגוון של מצבים שונים. חפיפה זו היא בדיוק מה שנמצא במחקר עם ADHD. היו קורלציות בין הסיכון הגנטי ל- ADHD לבין מגוון של מצבים רפואיים אחרים, כולל דיכאון ואנורקסיה. זה קשור עם הרעיון כי וריאציה גנטית עשוייה להיות חשובה למערכת הרחבה. חלק מהגנים שהם מזוהים ידועים גם כמעורבים בתנאים נוירולוגיים אחרים, כולל דיבור, למידה, דיכאון וסכיזופרניה.
למרות כל הנחשף במחקר, זה עדיין נמצא במרחק שנות אור מכל דבר העשוי להשפיע מיידית על אנשים עם ADHD כמו אבחון ע"י בדיקה גנטית או התאמת תרופה להפרעה. אולם זה לא עושה את זה חסר תועלת, אלא זה יוצר נתיבים למחקרים נוספים, יותר מאשר יישום מעשי עכשיווי. המדענים בוודאי ירצו לבחון היטב את הגנים הללו כדי ללמוד כיצד הם פועלים בבני אדם. אבל השלב הבא הבולט ביותר הוא מחקר הרבה יותר גדול , GWAS גדול יותר שיוכל לזהות יותר וריאנטים גנטיים המעורבים עם ADHD, ויעזור להבהיר חפיפות של הפרעת קשב (ADHD) עם מצבים רפואיים אחרים.
מנקודת המבט הקלינית שלי  לאחרונה ציינתי שני מחקרים נוספים חשובים בתחום גנטיקה ומשפחתיות ב- ADHD.
המחקר הראשון, "הפרוגנוסטיקה כבסיס יסודי לפסיכיאטריה מדעית" (P. Fusar-Poli et al, JAMA Psychiatry Oct 2018). הפרוגנוזה היא מרכיב נכבד ברפואה הקלינית ומרכיב חיוני והכרחי בפסיכיאטריה מדעית.מחקר זה עסק בהבנת הפסיכיאטריה והצעדתה לעידן רפואי מודרני בכיוון הפרוגנוסטי שמתמקד באדם ולא במחלה, ליישום רפואה מותאמת אישית. חוקרים ממרכזים רפואיים שונים טוענים שעד כה לאחר שתי מאות שנים של מחקרים ביולוגיים, יש מעט מנגנונים אתיו-פתולוגיים מבוססים, ואין ביו-מרקרים אמינים להפרעות פסיכיאטריות, שיכולים לסווג בהחלטיות סימפטומים או התנהגויות הטרוגניות. פסיכיאטריה היא אפוא תחום רפואי היפוקרטי ביותר. בפסיכיאטריה, אין מחלות אנטומיות (אבחנה), אלא רק אנשים שנעשים חולים (פרוגנוזה). על ידי התמקדות באדם ולא במחלה, הפרוגנוזה הופכת לאבן הפינה לגישות משותפות לקבלת החלטות ולרפואה מותאמת אישית. כדי להיות שימושי ומועיל למטרות אלה, מודל חיזוי הסיכון הקליני חייב לספק אומדנים תקפים ואמינים על הסיכונים, קליטה והבנת האומדנים צריכה להשפיע באופן פרגמטי על התוצאות למטופל ולטיפול.
המחקר השני, "תסמינים פסיכיאטריים אצל הורים והשלכותיהם על ילדים – לקראת הבנה ומענה לסיכונים בין-הדורות בפסיכיאטריה של הילד" (A Laura W. Wesseldijk, JAACAP 01/09/ 2018) עסק בהבנה ופענוח הסיכונים בין-דורות בפסיכיאטריה לילד ומתבגר, שתרם לבסיס הראיות המפרט את השלכות המורכבות של פסיכופתולוגית הורה על תוצאות בריאות הנפש של צאצא. ילדים שאמם או אביהם סבלו מסימפטומים פסיכיאטריים מעל לסף תת-קליני בתחילת מחקר, היו עם סימפטומים פסיכיאטרים גבוהים יותר בתחילת המחקר ובמעקב. על סמך תסמינים פסיכיאטריים אצל הורים ניתן לחזות הפרעות פסיכיאטריות בילדיהם. מעבר לדיכאון אימהי, המהווה גורם סיכון לפסיכופתולוגיה של צאצאים, זה קורה גם במגוון סימפטומטולוגיה פסיכיאטרית פעילה הן אצל אמהות והן אצל אבות בזמן שהילדים מאובחנים ומוערכים קלינית.
במחקר האחרון "זוהו לראשונה וריאציות גנטיות המגבירות סיכון ל-ADHD עם תובנה חדשה בביולוגיה של ADHD".
לאור ניסיון עבודתי הקלינית בחמש עשרה השנים האחרונות שנחשפתי לתחום זה והתעמקתי בו, אני סבור כי היות וידוע שהפרעות נפשיות שונות מושפעות מגנים רבים המשותפים להפרעות נפשיות אחרות,הן הטרוגניות ומורכבות שבאות לידי ביטוי בסימפטומים קליניים חופפים להפרעות אחרות. כך נוכחתי שיש משפחות עם מצבור גנים נפשיים, שבאים לביטוי בסימפטומים שונים בצאצאים, בהתאם לגן המופיע כבולט בכל צאצא. לדוגמא, יש משפחות שהורה סובל מחרדה ו/או דיכאון,בן סובל מ-ADHD קל , בת סובלת מאוטיזם חמור, בן עם הפרעות התנהגותיות בת עם חרדות, בן ללא הפרעה נפשית וכדומה.

נוכחתי גם במגמות קליניות של קשרים גנטיים המשפחתיים, בין הפרעות נפשיות שיש להורה/ים להתפתחות הפרעה נפשית בצאצאים: א. הפרעה נפשית בהורה מהווה גורם סיכון גבוה להתפתחות הפרעה נפשית בילדם. ב. ילד עם הפרעה נפשית קשה, קרוב לוודאי שאחד ההורים סובל מהפרעה נפשית. ג. אפשר להעריך לעתיד את התפתחות חומרת ההפרעה הנפשית בילד, על פי בדיקת חומרת הפרעות נפשיות אצל הורה או בן משפחה עם קרבת דם (יש לציין, שטיפול בהורה עם הפרעה נפשית מסייע לשיפור הטיפול בילדם הסובל גם מהפרעה, בצעתי מחקר בעניין זה).