לוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) הינה הלוקמיה השכיחה ביותר בקרב מבוגרים. המחלה נגרמת כתוצאה מהתרבות לא מבוקרת של לימפוציטים מסוג B במח העצם והיא מאופיינת לרוב בקצב התקדמות איטי.

אבחנה

אבחנת CLL דורשת הימצאות של לפחות 5 Xי 10⁹ תאי B מונוקלונאלים לליטר בדם פריפרי כפי שנמדד בבדיקת Flow cytometry. במידה והמחלה מערבת בלוטות לימפה והאבחנה איננה וודאית לאחר Flow cytometry ניתן להמשיך ללקיחת ביופסיה מבלוטה מעורבת. FNA או Core needle biopsy אינם מתאימים ללקיחת ביופסיה ראשונית, למעט במקרים בהם בלוטת הלימפה איננה נגישה להוצאה ואז ניתן להשתמש בשילוב הטכניקות על מנת לבסס אבחנה. בעת האבחנה חשוב לבצע מספר בדיקות שיספקו מידע לגבי הפרוגנוזה והטיפול המועדף:

• בדיקת FISH על מנת לזהות 12+ del-11qי, del-13q , del-17p
• CpG-stimulates metaphase karyotype עבור Complex karyotype
• אנליזה מולקולרית על מנת לזהות סטטוס IGHV מוטנטי
• קביעת ביטוי CD38 ו-ZAP-70 על ידי Flow cytometry, מתילציה או אימונוהיסטוכימיה
• ריצוף TP53

האבחנה המבדלת החשובה היא בין CLL/SLL לבין Monoclonal B-cell lymphocytosis (נקבע על ידי ספירת תאי B מונוקלונאלים פחות מ-5000 למ"מ³, כל בלוטות הלימפה קטנות מ-1.5 ס"מ, ללא אנמיה וללא טרומבוציטופניה) בה ניתן לבצע מעקב בלבד בשלב זה.

Staging

הדירוג (Staging) של CLL מתבסס על דירוג Rai:

• שלב 0 – לימפוציטוזיס (לימפוציטים מעל 15,000/mcL בדם פריפרי ומעל 40% לימפוציטים במח העצם). מחלה בסיכון נמוך.
• שלב I – לימפוציטוזיס ובנוסף הגדלת בלוטות לימפה (לפחות הגדלת בלוטה אחת). מחלה בסיכון בינוני.
• שלב II – שלב 0-I ובנוסף הגדלת טחול, כבד או שניהם. מחלה בסיכון בינוני.
• שלב III – שלב 0-II ובנוסף המוגלובין מתחת ל-11 ג'/ד"ל או המטוקריט מתחת ל-33%. מחלה בסיכון גבוה.
• שלב IV – שלב 0-III ובנוסף ספירת טסיות מתחת ל-100,000/mcL. מחלה בסיכון גבוה.

גורמים פרוגנוסטיים

מספר מוטציות גנטיות מהוות פקטורים פרוגנוסטיים משמעותיים בהישרדות ותגובה לטיפול בקרב חולי CLL.

טיפול

לאחר אבחנת CLL ההחלטה על התחלת טיפול נגזרת משלב המחלה והאם ישנן אינדיקציות לטיפול. בשלבים מוקדמים של המחלה [מחלה בסיכון נמוך (0) או בינוני (I-II) בדירוג Rai] יש לשקול טיפול לפי קיום האינדיקציות הבאות:

• התאמה לניסוי קליני
• סימפטומים משמעותיים הקשורים למחלה כולל עייפות חמורה, הזעות לילה, ירידה במשקל או חום ללא זיהום
• סכנה לכשל איבר
• מחלה סולידית פרוגרסיבית (טחול מעל 6 ס"מ מתחת לקשת הצלעות, בלוטות לימפה מעל 10 ס"מ)
• אנמיה פרוגרסיבית
• טרומבוציטופניה פרוגרסיבית

בשלבים מתקדמים יותר של המחלה [מחלה בסיכון גבוה (III-IV) בדירוג Rai] בהם ישנה ציטופניה פרוגרסיבית, ישנה אינדיקציה להתחלת טיפול.

ההחלטה על אופי הטיפול מתבססת על מאפייני המחלה ומצבו הכללי של המטופל. בחולים עם סטטוס תפקודי מספק, במידה ועוד לא נעשו, יש לבצע בדיקות נוספות הכוללות בדיקת FISH,  Karyotype ובדיקות הדמיה על פי הצורך, על מנת להחליט על הטיפול המתאים.

משטרי טיפול מומלצים

מטופלים הסובלים מ-CLL ללא (Del(11q)/ Del (17p או TP53 מוטנטי

• חולים תשושים שאינם יכולים לסבול טיפול באנאלוגים לפורינים או חולים בגיל 70 ומעלה או חולים צעירים יותר אך עם קומורבידיות משמעותית יכולים להיות מטופלים במגוון אפשרויות ובראשן Obinutuzumab + Chlorambucil או Ibrutinib. במקרי חזרה או מחלה עמידה לטיפול ניתן לטפל ב-Ibrutinib או Idelalisib + Rituximab.
• חולים מתחת לגיל 70 ללא קומורבידיות משמעותית יכולים להיות מטופלים במשלב כימו-אימוני FCRי (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab) או FRי (Fludarabine, Rituximab). במקרי חזרה או מחלה עמידה לטיפול ניתן לטפל ב-Ibrutinib או Idelalisib + Rituximab.

מטופלים הסובלים מ-CLL עם (Del (17p) /יTP53 מוטנטי

Deletionי(17p) ו-TP53 מוטנטי נמצאו קשורים עם שיעור תגובה נמוך לכימו-אימונותרפיה.

• טיפול קו ראשון – בשל עמידות רבה לטיפול כימו-אימונותרפיה יש לשקול התאמה למחקרים קליניים או טיפול ב- Ibrutinib או HDMP + Rituximab.
• תגובה ראשונית לטיפול – במקרים של נוכחות Complex karyotype ותגובה ראשונית לטיפול, יש לשקול השתלת מח עצם אלוגנית.
• חזרה או מחלה עמידה לטיפול – לשקול התאמה למחקרים קליניים או טיפול ב- Ibrutinib, Venetoclax או Idelalisib + Rituximab

מטופלים הסובלים מ-CLL עם )(Del(11q

• חולים בגיל 70 ומעלה או חולים צעירים יותר עם קומורבידיות משמעותית יכולים להיות מטופלים ב-Obinutuzumab + Chlorambucil או Ibrutinib. במקרי חזרה או מחלה עמידה לטיפול ניתן לטפל ב-Ibrutinib או Idelalisib + Rituximab.
• חולים מתחת לגיל 70 ללא קומורבידיות משמעותית יכולים להיות מטופלים במשלב כימו-אימוני FCRי (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab) או Bendamustine ± Rituximab. במקרי חזרה או מחלה עמידה לטיפול ניתן לטפל ב-Ibrutinib או Idelalisib + Rituximab.

היבטים חשובים בנוגע לטיפול במעכבי מולקולות קטנות

למרות ש-Ibrutinib מהווה טיפול קו ראשון או שני במרבית המטופלים עם CLL, לא כל המטופלים יכולים לסבול את הטיפול. בקרב חולי CLL המטופלים ב-Ibrutinib יש להקפיד על מתן מתמשך של התרופה עד להחמרה. בעת התחלת הטיפול תתכן עלייה בספירת הלויקוציטים האבסולוטית, אך זוהי עלייה חולפת שאינה מעידה על החמרה של המחלה. אירועי דמם דרגה 2 ומעלה נצפו בקרב 6% מהמשתמשים ב-Ibrutinib, יש לשקול את התועלת לעומת הסיכון בקרב מטופלים הזקוקים בנוסף לטיפול בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה (אין לתת טיפול מקביל ב-Ibrutinib ו-Warfarin). כמו כן, יש להימנע משימוש ב- Ibrutinib 3 ימים לפני ואחרי ניתוח קטן ושבוע לפני ואחרי ניתוח גדול. בקרב 9-6 אחוזים מהמטופלים דווח על התחלה חדשה של פרפור פרוזדורים, יש לבצע מעקב צמוד ולשקול החלפת טיפול. בנוסף יש להימנע משימוש ב- Ibrutinib במקביל למעכבים בינונים-חזקים של CYP3A.

בקרב מטופלים המטופלים ב-Idelalisib דווחו אירועים קטלניים או חמורים של הפטוטוקסיות, שלשול חמור או קוליטיס, פנאומוניטיס ופרפורציה של המעי. כמו כן, בעת התחלת הטיפול תתכן עלייה בספירת הלויקוציטים האבסולוטית, אך זוהי עלייה חולפת שאינה מעידה על החמרה של המחלה.

טיפול תומך

מחלת ה-CLL והטיפול בה עשויים לגרום לסיבוכים שונים הדורשים התייחסות מיוחדת וטיפול, מעבר לטיפול במחלה הבסיסית.

• זיהומים – במקרי זיהומים סינופולמונרים חוזרים יש לטפל בטיפול אנטיביוטי מתאים ולשקול מתן חודשי של IVIG במקרים בהם רמות ה-IgG בסרום נמוכות מ-500 מ"ג לד"ל. כמו כן, מומלץ לכל מטופל/ת המקבל/ת טיפול באנאלוגים לפורינים ו/או alemtuzumab לקבל טיפול מונע להרפס (Acyclovir) ול-PCPי(Sulfamethoxazole/trimethoprim). לכל מטופל/ת מומלץ בנוסף לבצע חיסון שפעת שנתי, חיסון נגד פנאומוקוק פעם בחמש שנים ולהימנע מחיסונים חיים מוחלשים (כולל זוסטר).
• עירוי מוצרי דם – יש לתת עירוי מוצרי דם לפי הסטנדרטים המקובלים או המוסדיים, יש להקפיד לתת מוצרי דם מוקרנים על מנת להימנע מתסמונת שתל נגד המאחסן הקשורה לעירוי.
• תסמונת פירוק הגידול – יש לשקול טיפול מניעתי לתסמונת פירוק הגידול למטופלים עם מחלה סולידית משמעותית הנמצאים בסיכון גבוה.

תגובה לטיפול

את התגובה לטיפול נהוג לחלק לתגובה מלאה (CR, Complete Response), תגובה חלקית (PR, Partial Response) תגובה חלקית עם לימפוציטוזיס (PR-PR-L, with lymphocytosis) או מחלה פרוגרסיבית (PD, Progressive Disease).

קביעת התגובה לטיפול מתבססת על הימצאות מאפיינים משתי קטגוריות – קטגוריה A הכוללת מאפיינים של עומס הגידול וקטגוריה B הכוללת מאפיינים של תפקוד המערכת ההמטופוייטית.

• קטגוריה A – הגדלת בלוטות לימפה, הגדלת טחול ו/או הגדלת כבד לאחר הטיפול (תגובה מלאה – ללא, תגובה חלקית – ירידה בלפחות 50%, מחלה פרוגרסיבית – עלייה בלפחות 50%), עומס הגידול במח העצם (תגובה מלאה – נורמוצלולרי, תגובה חלקית – ירידה ב-50% בהסננת מח העצם) וכמות הלימפוציטים בדם פריפרי (תגובה מלאה פחות מ-4000 למיקרו ליטר, תגובה חלקית ירידה במעל 50% מהבסיס, מחלה פרוגרסיבית – עלייה במעל 50% מהבסיס).
• קטגוריה B – ספירת טסיות ללא מתן פקטורי גדילה (תגובה מלאה – מעל 100,000 למיקרו ליטר, תגובה חלקית – מעל 100,000 למיקרו ליטר או לפחות עלייה ב-50% מהבסיס, מחלה פרוגרסיבית – ירידה בלפחות 50% מהבסיס), המוגלובין ללא עירוי או מתן פקטורי גדילה (תגובה מלאה – מעל 11 ג'/ד"ל, תגובה חלקית – מעל 11 ג'/ד"ל או מעל 50% מהבסיס, מחלה פרוגרסיבית – ירידה במעל 2 ג'/ד"ל), נויטרופילים ללא מתן פקטורי גדילה (תגובה מלאה – מעל 1500 למיקרו ליטר, תגובה חלקית מעל 1500 למיקור ליטר או מעל 50% מהבסיס).